Wodór molekularny – Nauka o Wodorze – Jaki jest mechanizm działania H2 na zdrowie pacjenta
Wodór molekularny: gaz profilaktyczny i terapeutyczny w leczeniu różnych chorób
Od odkrycia w 2007, że wodór molekularny (H 2 ) posiada selektywne właściwości przeciwutleniające, wiele badań wykazało, że H 2 ma korzystne działania w różnych modelach zwierzęcych i chorób u ludzi.
Wodór H 2 nie ma żadnych skutków ubocznych i ma potencjalne mechanizmy działania, w różnych chorobach, w tym zespołu metabolicznego, uszkodzenia narządów oraz raka. Opisujemy skuteczne H 2 metod dostarczania; i podsumowuje ostatnie postępy w kierunku H 2 zastosowań w medycynie. Omawiamy również pozostałe pytania w terapii H 2 i kończymy apelem o większą rolę H 2w zapobieganiu i leczeniu dolegliwości ludzkich, które są obecnie głównym obciążeniem zdrowotnym na świecie.
Przegląd ten przemawia za wspieraniem medycyny wodorowej w profilaktyce i terapii chorób ludzi.
Zabiegi Terapii i Inhalacji Wodorem (oddychania) – jakie są korzyści płynące ze stosowania terapii wodorowej – inhalacji wodorem H2 ? Dzięki szerokiemu spektrum działania, stosowanie wodoru powoduje wiele pozytywnych efektów. między innymi:
Wzmacnia układ odpornościowy całego organizmu.
Usuwa stres oksydacyjny, wspiera naturalny detoks organizmu i poprawia metabolizm.
Przyśpiesza gojenie ran i leczenie infekcji. (realne wyniki z prowadzonych u nas terapii)
Ma działanie spowalniające starzenie – przez nasycenie komórek ciała wodorem, życie człowieka może zostać wydłużone.
Pomaga w utrzymaniu gładkiej, elastycznej i nawodnionej skóry oraz działa przeciwzmarszczkowo.
Wspomaga koncentrację np. podczas pracy, nauki.
Zwiększa działanie neuroprzekaźników, polepszając nastrój, redukując stres i objawy depresji. (realne wyniki z prowadzonych u nas terapii)
Reguluje zaburzenia snu i stawia na nogi po nieprzespanej nocy. (realne wyniki z prowadzonych u nas terapii)
Zmniejsza wytwarzanie mleczanu, powodującego zmęczenie mięśni i ograniczenie wydolności – osoby aktywne i sportowcy mogą szybciej odzyskać formę po treningu.
Zmniejsza apetyt na środki uzależniające.
Wyrównuje bilans kwasowo-zasadowy.
Dramatycznie poprawia stan osób z demencją i Alzheimerm (realne wyniki z prowadzonych u nas terapii)
Wątroby: Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B
Stawów: Reumatoidalne zapalenie stawów (realne wyniki z prowadzonych u nas terapii)
Serca: Choroby niedokrwienno-reperfuzyjne
Nerek: Choroby niedokrwienno-reperfuzyjne
Metabolizmu: Normalizacja poziomu glukozy i cholesterolu, kwasica metaboliczna
Przeszczepów szpiku: Ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvH)
Narząd słuchu: Ochrona słuchowych komórek rzęsatych
Skóra: Gojenie się ran, poprawa kondycji skóry, włosów i paznokci
Komórki: Ochrona przed śmiercią komórkową i starzeniem, poprawa wydolności fizycznej
Zabiegi Terapii i Inhalacji Wodorem -.najwięcej badań dotyczących leczniczych właściwości wodoru prowadzonych jest w Japonii, gdzie już dziś istnieją kawiarenki wodorowe. Testy kliniczne dotyczące inhalacji wodorem prowadzili między innymi Dr Hayashi oraz dr Kawamura. Dowiedli oni, że wodór wpływa wspomagająco i przyśpieszająco na leczenie wielu schorzeń, takich jak np. cukrzyca, cholesterol, wysokie ciśnienie, reumatyzm, guzy rakowe, niewydolność nerek, alergie i wielu innych.
WPROWADZENIE
Stres oksydacyjny w komórce wynika z silnego potencjału utleniającego nadmiaru reaktywnych form tlenu (RFT) [ 1 ]. Ostrego stresu oksydacyjnego może być wynikiem różnych stanów, takich jak intensywne ćwiczenia, zapalenie mózgu, niedokrwienia i reperfuzji (l / R), uszkodzenia, krwawienia chirurgicznego i przeszczepów tkanek [ 2 – 4 ]. Przewlekły / uporczywy stres oksydacyjny jest ściśle związany z patogenezą wielu chorób związanych ze stylem życia, starzeniem się i nowotworami [ 5 – 8 ]. Jednak wiele przebadanych klinicznie przeciwutleniaczy wykazuje wysokie poziomy toksyczności, które ograniczają ich stosowanie do wąskiego zakresu dawek terapeutycznych i skutkują nieskuteczną profilaktyką chorób związanych ze stresem oksydacyjnym [ 9]. Dlatego identyfikacja skutecznych przeciwutleniaczy o niewielkich lub zerowych skutkach ubocznych jest bardzo ważna w leczeniu wielu chorób.
H 2 to łatwopalny, bezbarwny i bezwonny gaz, który w pewnych okolicznościach może działać jako środek redukujący. Wcześniej uważano, że jest fizjologicznie obojętny w komórkach ssaków i nie sądzono, aby reagował z aktywnymi substratami w układach biologicznych. Niedawno pojawił się H 2 jako nowy gaz medyczny o potencjalnie szerokich zastosowaniach. Dole i in . najpierw podano efekty terapeutyczne H 2 w 1975 w mysim modelu skóry płaskonabłonkowego raka [ 10 ]. Następnie wykazano , że wdychanie H 2 pod wysokim ciśnieniem w leczeniu zapalenia wątroby wywołanego infekcją pasożytniczą wątroby [ 11 ]. W 2007 roku Ohsawa i współpracownicy odkryli, że H 2posiada właściwości przeciwutleniające, które chronią mózg przed urazem I / R i udarem poprzez selektywną neutralizację rodników hydroksylowych (· OH) i nadtlenoazotynu (ONOO – ) [ 1 ].
Do tej pory, H- 2 Skutki profilaktyczne i terapeutyczne obserwowano w różnych narządów, w tym mózgu, serca, trzustki, płuc i wątroby. H 2 pośredniczy w stresie oksydacyjnym i może wykazywać działanie przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne [ 12 – 14 ]. H 2 nie tylko zapewnia bezpieczny i skuteczny mechanizm leczenia chorób, ale także skłania badaczy do ponownego zbadania znaczenia i korzyści płynących z gazu medycznego w organizmie człowieka. Ta podsumowuje ostatnie postępy w kierunku potencjalnych zastosowań profilaktycznych i terapeutycznych H 2 i jego potencjalnych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw. Iść do:
POTENCJALNE MECHANIZMY H 2 JAKO ŚRODKA TERAPEUTYCZNEGO
Dokładne mechanizmy molekularne efektów niskich dawek H 2 pozostają niejasne. H 2 modulują transdukcję sygnału w wielu ścieżek, ale jego podstawowe cele molekularne nie zostały określone. Zbadanie krytycznych nakładających się cząsteczek sygnałowych pomogłoby w mapowaniu przesłuchań między krytycznymi szlakami. W celu pełnego wyjaśnienia funkcji biologicznych H 2 , ich molekularne mechanizmy działania musi być wyjaśniona. Potencjalne mechanizmy przedstawiono i podsumowano na rysunkuWcześniejszeRycina 11.
H 2 Efekty biologiczne i możliwych mechanizmów działania
( A ) H 2 ma selektywne właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne. Egzogenne uszkodzenia spowodowane takimi czynnikami, jak promieniowanie, wywołują nadmierną produkcję komórkowej RFT. H 2 przenika przez błonę biologiczną i skutecznie dociera do jąder komórkowych. H 2 selektywnie zmiata · OH i ONOO-, a tym samym zapobiega uszkodzeniom DNA. H 2 zwrotnego hamowania także ekspresję prozapalnych i zapalnych cytokin, takich jak IL-1, IL-6, TNF-α, ICAM-1 i HMGB-1 i czynników proapoptotycznych, takich jak kaspaza-3, caspase-12, caspase-8 i Bax. H 2 reguluje w górę ekspresję czynników anty-apoptotycznych, takich jak Bcl-2 i Bcl-XL. ( B ) H 2moduluje przekazywanie sygnału w obrębie wielu szlaków i pomiędzy nimi. ? ¶The dokładne mechanizmy molekularne cele i H 2 są znane. ?: Czy cross-talk występuje między różnymi ścieżkami sygnalizacyjnymi? Jeśli tak, jak to się dzieje? Dalsze badania należy zbadać inne szlaki sygnalizacyjne, które mogą brać udział w H 2 kondensatorem łagodzenia choroby.
Selektywne przeciwutlenianie
Rola H 2 jako przeciwutleniacza przyciągnęła najwięcej uwagi spośród wielu proponowanych działań biologicznych. H 2 jest specyficznym zmiataczem · OH i ONOO-, które są bardzo silnymi utleniaczami, które reagują bezkrytycznie z kwasami nukleinowymi, lipidami i białkami, powodując fragmentację DNA, peroksydację lipidów i inaktywację białek. Na szczęście wydaje się , że H 2 nie reaguje z innymi RFT, które mają normalne funkcje fizjologiczne in vivo [ 1 ].
H 2 podawanie zmniejsza ekspresję różnych markerów stres oksydacyjny, takich jak mieloperoksydazy, malonodialdehydu, 8-hydroksy-desoxyguanosine8-OHdG, 8-izo-prostaglandyny F2a i kwas tiobarbiturowy substancji reaktywnych we wszystkich chorobach ludzkich i mysich i szczurzych modelach [ 15 – 19 ]. Ostatnie doniesienia wykazały, że H 2 selektywnej łagodzi antyutleniacza pewne procesy patologiczne w roślinach i utrzymuje świeżość owoców [ 20 – 23 ]. W 2016 roku badacze zaproponowali, że H 2 może obniżać zawartość RFT w Ganoderma lucidum w zależności od obecności endogennej peroksydazy glutationowej [ 24 ].
Z 2001 r badania wykazały, że w oddychaniu wysokiego ciśnienia H 2 może wyleczyć pasożyta wywołane zapalenie wątroby, i pierwszy Wykazanie właściwości przeciwzapalnych H 2 [ 11 ]. H 2 wykazywał działanie przeciwzapalne w różnych modelach urazów. Zazwyczaj H 2 hamuje uszkodzenie tkanki zapalnej wywołane stresem oksydacyjnym poprzez regulację w dół cytokin prozapalnych i zapalnych, takich jak interleukina (IL) -1β, IL-6, czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α) [ 25 , 26 ] , międzykomórkowa cząsteczka adhezji komórkowej-1 [ 27 ], skrzynka grupowa o wysokiej ruchliwości 1 (HMGB-1) [ 27 ], czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) [ 28] i prostaglandynę E 2 [ 29 ]. H 2 poprawił współczynnik przeżycia i zmniejszył uszkodzenia narządów u myszy inseptycznych poprzez obniżenie wczesnych i późnych cytokin prozapalnych w surowicy i tkankach, co sugeruje potencjalne zastosowanie H 2 jako środka terapeutycznego w stanach związanych z posocznicą związaną z zapaleniem / zespołem dysfunkcji wielonarządowej [ 30 ]. Ponadto sugeruje się , że H 2 uwalniany z bakterii jelitowych hamuje stan zapalny [ 31 ].
Antyapoptoza
H 2 wywiera działanie przeciwapoptotyczne poprzez zwiększanie lub zmniejszanie aktywności czynników związanych z apoptozą. Na przykład H 2 hamuje ekspresję czynników proapoptotycznych, białka X związanego z chłoniakiem z limfocytów B [ 32 ], kaspazy-3 [ 33 ], kaspazy-8 [ 32 ] i kaspazy-12 [ 34 ] i zwiększa aktywność czynników antyapoptotycznych, chłoniaka z komórek B-2 i chłoniaka z komórek B-bardzo dużego [ 32 , 35 ]. H 2 dalej hamuje apoptozę poprzez regulację transdukcji sygnału w obrębie i pomiędzy określonymi ścieżkami. Hong i in. po raz pierwszy potwierdził w 2014 r., że H 2– wyzwalane działanie neuroprotekcyjne jest przynajmniej częściowo związane z aktywacją w neuronach szlaku antyapoptotycznej kinazy białkowej B (znanej również jako szlak 3β syntazy Akt / glikogenu kinazy (GSK3β)) [ 35 ].
Zmiany ekspresji genów
H 2 indukuje podawania ekspresję różnych genów, w tym czynnika NF-kB [ 36 ], c-jun kinazy N-końcowe (JNK) [ 37 , 38 ], proliferacji komórek antygen jądrowy [ 39 ] Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) [ 40 ], glejowe kwaśne białko fibrylarne (GFAP) [ 41 , 42 ] i kinaza kreatynowa [ 43 ]. Niektóre z tych cząsteczek mogą być wtórnie reguluje H 2 , a niektóre z nich mogą być bezpośrednimi H 2 cele. W normalnej wątrobie szczurzej, H- 2stwierdzono, że ma niewielki wpływ na ekspresję poszczególnych genów, ale analiza ontologii genów wykazała regulację w górę genów związanych z oksydoredukcją [ 44 ]. Przeciwzapalne i anty-apoptotycznych właściwości H 2 może być zrealizowane przez modulowanie ekspresji cytokin prozapalnych i zapalnych oraz czynniki związane apoptozę.
H 2 jako gazowy modulator sygnału
Stres oksydacyjny wpływa na wiele szlaków sygnałowych, w tym na szlaki kinazy białkowej regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) 1/2, NF-κB, JNK i czynnik jądrowy-erytroid 2p45 związany z czynnikiem 2 (Nrf2). Wraz z selektywnego wychwytywania · OH, H- 2 może łagodzić stres oksydacyjny szkody wywołane przez ukierunkowanie tych ścieżek [ 45 – 47 ]. Dodatkowe badania wykazały, że H 2 może wykazywać działanie przeciwzapalne poprzez regulację Toll-podobnego receptora 4 (TLR4) sygnalizacji [ 48 ], i anty-apoptotycznych przez skutki przez Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 AKT inaktywacji [ 49 ]. H 2może również chronić przed reakcjami alergicznymi poprzez bezpośrednią modulację sygnalizacji związanej z FcεRI, a nie poprzez aktywność zmiatania rodników [ 50 ].
Ponieważ H 2 może wpływać na wiele szlaków sygnałowych wykazują szerokie działanie przesłuchów między tymi drogami może wpływa H 2 terapeutyczne efekty. Skutki H 2 jako gazowe modulatora sygnału w warunkach terapeutyczne mogą obejmować sieć cząsteczek sygnałowych i konieczne przyszłych badań stosując różne modele zwierzęce i komórki, aby potwierdzić korzyści H 2 w takich układach. Iść do:
Naukowcy badali kilka wygodny i skuteczny system dostarczania dla H 2 podaniu in vivo (TabelaWcześniejsze(Tabela 1).1). Prosta metoda podawania H 2 terapeutycznie się drogą inhalacji, stosując układ wentylatora, maski albo kaniulę do nosa. Pacjenci zwykle wdech H 2 poprzez maski, natomiast w modelach zwierzęcych, H- 2 jest powszechnie podawanego przez wentylator, który zapewnia H 2 elektrolizie z wody. Wziewnie H 2 działa szybko i mogą być stosowane do leczenia ostrego stresu oksydacyjnego [ 51 ]. Eksperyment na szczurach wykazały, że wdychanie H 2 miesza się z tlenkiem azotu, O 2 i N 2 poziomów zależnie od dawki zwiększają H 2rozpuszczał się we krwi tętniczej do wyższych stężeń niż we krwi żylnej, co dowodzi, że podany H 2 wnikał do tkanek [ 1 ]. Wdychanie H 2 nie powodowało żadnych obserwowalnych działań niepożądanych i nie miało wpływu na ciśnienie krwi [ 1 ] ani inne parametry krwi, takie jak temperatura, pH i pO 2 [ 52 ]. H 2 wdychanie było bezpieczne i skuteczne u pacjentów z ostrym MI mózgowej [ 53 ]. Ostatnie wyniki badań sugerują, że H 2 leczenie jest neuroprotekcyjny u pacjentów z urazu mózgu, że / R [ 54 ]. H 2 również łagodzi upośledzenie funkcji poznawczych wywołane zabiegiem chirurgicznym [55 ], zmniejsza uszkodzenie przeszczepu płuc [ 56 ] i uszkodzenia skóry wywołane promieniowaniem u szczurów [ 57 ] oraz łagodzi ostre uszkodzenie płuc wywołane lipopolisacharydami u myszy [ 14 ].
1. Szybkie działanie, prosta dostawa, ale niebezpieczna. 2. Nie wpływa na fizjologiczne parametry krwi (temperatura, ciśnienie krwi, pH, pO 2 ). 3. Odpowiedni do obrony przed ostrym stresem oksydacyjnym. 4. Niepraktyczne ciągłe dozowanie.
Doustne spożycie wody bogatej w wodór (HW)
Rozpuszczanie H 2 w wodzie do 0,8 mm pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Picie HW [ 58 , 63 ]
1. Wygodny, łatwy w obsłudze, bezpieczny, skuteczny. 2. Łatwo odparowuje i gubi się w żołądku lub jelitach. 3. trudny do kontroli H 2 stężenia podawanej dawki.
Podczas inhalacji H 2 powoduje szybkie działanie, sposób ten dostawy może nie być praktyczne do codziennego leczenia prewencyjnego. Ze względów bezpieczeństwa, H- 2 stężenia i dawkowanie musi być ściśle kontrolowane. W przeciwieństwie do gazowego H 2 , rozpuszczony H 2 [H 2 -dissolved wody lub bogatego w wodór wodzie (HW)] jest przenośny, bezpieczne i łatwe prowadzenie [ 58 ]. H 2 można rozpuścić w wodzie do 0,8 mM (1,6 mg / L) pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej bez zmiany pH, a 0,8 mM HW skutecznie poprawił otyłość w modelu myszy [ 59 ]. Dodatkowo H 2kumulacja w wątrobie po podaniu HW doustnego mogą być mierzone za pomocą elektrody wodorowej w igle, aby określić, czy spożywanie małych ilości H 2 w krótkim okresie czasu można skutecznie poprawić różne modele choroby. In vitro, doświadczenia wykazały, że polimery węglowodanowe, takie glikogenu i skrobi, wykazują powinowactwo do receptora H 2, [ 60 ], a niektóre badania wykazały, że picie HW wytwarza korzystny wpływ na modelach chorobowych, takich jak choroba Parkinsona, [ 61 ], doustną podniebienia rany [ 62 ], urazy oksydacyjne wywołane promieniowaniem [ 63 ], starzenie się tkanek przyzębia [ 64 ] i zachowania podobne do depresyjnych [ 65].
Iniekcja soli bogatej w wodór
Chociaż podawanie doustne HW jest bezpieczny i wygodny, kontrolując stężenie H 2 podawany może być trudne, gdyż odparowanie wody w czasie i mogą zostać utracone przed absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Tak więc, bogaty w wodór solankę (HS) Iniekcje mogą dostarczyć bardziej dokładne H 2 dawki [ 66 ]. Dowody eksperymentalne sugerują, że HS można z powodzeniem podawać poprzez wstrzyknięcie otrzewnowe lub dożylne. Na przykład wstrzyknięcie HS miało działanie neuroprotekcyjne w szczurzym modelu z uszkodzeniem rdzenia kręgowego [ 41 ]. Leczenie HS może być również stosowane jako skuteczny środek radioprotekcyjny poprzez wymiatanie wolnych rodników [ 67 ] oraz poprawę przeżycia i wyników neurologicznych po krwotoku podpajęczynówkowym (SAH) [25 ]. Dodatkowo dokanałowe wstrzyknięcie HS wywołało działanie przeciwbólowe u szczurów z neuropatią poprzez zmniejszenie aktywacji astrocytów rdzeniowych i mikrogleju [ 68 ].
Bezpośrednia dyfuzja wodoru: kąpiele, krople do oczu i zanurzenie
Ze względu H 2 mogą łatwo przenikać przez skórę i być rozprowadzany przez strumień krwi w organizmie, ciepłą kąpiel HW można stosować terapeutycznie w codziennym życiu. Ciepłe kąpiele w gorącej wodzie mogą zminimalizować uszkodzenia skóry wywołane promieniowaniem UVA [ 69 ]. Urządzenie chłodnicze wyposażone w kąpiel HW może działać cytoprotekcyjnie w różnych chorobach i przy przeszczepach narządów. W 2011 roku Buchholz i wsp. Wykazano, że przechowywania przeszczepów pokarmowego w roztworze do konserwacji zawierającym wysoki poziom H 2 zapobiega się uszkodzeniu przeszczepów po reperfuzji [ 70 ]. W 2013 roku Noda i wsp . stwierdził, że H 2dostarczenie do przeszczepów serca podczas zimnej konserwacji skutecznie złagodziło uszkodzenie mięśnia sercowego spowodowane zimnym I / R. Ta nowa metoda nasycania narządów H 2 podczas przechowywania w chłodni powinna być dalej rozwijana pod kątem potencjalnego zastosowania terapeutycznego i zapobiegawczego podczas przeszczepów [ 71 ].
H 2 rozpuszczony w soli fizjologicznej był również stosowany do bezpośredniego leczenia powierzchni oka [ 72 , 73 ]. Bezpośrednie zastosowanie kropli do oczu zawierający H 2 łagodzi zranienia I / R siatkówki w modelu szczura [ 72 ]. Terapia przeciwutleniająca za pomocą roztworu irygacyjnego wzbogaconego w H 2 została zasugerowana jako nowa, skuteczna metoda leczenia rogówki w celu zapobiegania ślepocie spowodowanej oparzeniami alkalicznymi [ 73 ].
Zanurzenie w HW przyciągnęło ostatnio powszechną uwagę w fizjologii roślin. Wstępnie sugerowano, że H 2 działa jako nowy bioregulator zaangażowany w sygnalizację fitohormonów [ 74 ], rozwój korzeni [ 22 , 75 ], opóźnienie starzenia się owoców [ 23 ] i reakcje roślin na różne stresory, w tym parakwat [ 76 ], promieniowanie ultrafioletowe [ 77 , 78 ], susza [ 79 ], zasolenie [ 80 ] i kadm [ 81 ], aluminium (Al) [ 21 ] i ekspozycja na rtęć [ 20 , 21 ].
Zwiększony wodór jelitowy
H 2 jest samorzutnie wytwarzany w organizmie poprzez fermentację niestrawionych węglowodanów przez rezydującą florę bakteryjną [ 82 ]. Escherichia coli mogą wytwarzać znaczną ilość H 2 przez enzym hydrogenazę. Jednakże, kilka grup badało fizjologiczne i terapeutyczne funkcje H 2 pochodzących z przewodu pokarmowego. H 2 wytwarzany w wyniku fermentacji bakteryjnej w jelicie skraca pasaż jelita grubego, a efekt ten był bardziej widoczny w okrężnicy proksymalnej niż dystalnej [ 83 ]. Kawai i in. wykazali, że H 2uwolniony z bakterii kolonizowanych w jelitach może złagodzić zapalenie wątroby u myszy wywołane konkanawaliną A [ 31 ]. Endogenny H 2 pośredniczył również w supresji zapalenia okrężnicy wywołanego siarczanem sodu dekstranu [ 84 ].
Najnowsze badania sugerują, że niektóre leki doustne oraz żywność stymulować jelit H 2 produkcji, a te ustalenia mogą poszerzyć rolę H 2 w leczeniu choroby. Akarboza, inhibitor α-glukozydazy, zwiększenie H 2 produkcji i zobojętnia stres oksydacyjny w przewodzie pokarmowym. Tak więc Suzuki i in. zaproponowali, że H 2 wytwarzany przez bakterie jelitowe działa jako wyjątkowy przeciwutleniacz i zapobiega incydentom sercowo-naczyniowym [ 85 ]. Kurkumę pokarmowy także indukowała H 2 wytwarzanie przez bakterie jelita [ 86 ] i laktulozy Wykazano, że pośredni przeciwutleniacz ulepszanie choroby zapalnej jelit [ 87 , 88]. Te przykłady pokazują, że endogenna H 2 produkcja ma ważne konsekwencje w organizmie człowieka.
Bezpieczeństwo jest głównym problemem w odniesieniu do H 2 transportu, przechowywania i podawania. H 2 jest palny tylko w temperaturach powyżej 527 ° C i wybucha w wyniku szybkiej reakcji łańcuchowej z tlenem w zakresie stężeń H 2 4–75% (obj./obj.) [ 89 , 90 ]. A H 2 nie są cytotoksyczne, nawet w wysokich stężeniach, wysokociśnieniowy H 2 można bezpiecznie stosować w mieszankach gazu głębokie nurkowanie by zapobiec dekompresji i chorobę tętnic skrzepliny gazu [ 91 – 93 ]. Ponieważ wdychanie 1–4% H 2 wykazało dużą skuteczność w zastosowaniach medycznych, stosowanie H 2przy tak niskich stężeniach został uznany za wykonalny i bezpieczny [ 1 , 94 ].
H 2 ma wyjątkowe zalety w zastosowaniach klinicznych. Skutecznie przenika przez błonę biologiczną, docierając do jąder komórkowych i mitochondriów [ 90 ], i może łatwo przenikać przez barierę krew-mózg poprzez dyfuzję gazową, podczas gdy większość związków przeciwutleniających nie może tego zrobić. Monitorowanie spośród H czasie rzeczywistym 2 dyfuzji można uzyskać przez pomiar H 2 stężenia wewnątrz różnych tkanek za pomocą elektrody [ 72 , 94 ]. W marcu 2017 roku liczba publikacji biologicznie lub lecznictwie korzystnych efektów H 2 nie przekroczyła 450 (figWcześniejsze(Rysunek 2).2). H 2 podawanie wykazało działanie profilaktyczne i terapeutyczne w wielu różnych modeli chorobowych i chorób człowieka ( uzupełniająca tabela 1 ). Tak więc, ta ocena będzie Podsumowując wyniki ostatnich badań doświadczalnych i klinicznych rzeczywistych H 2 zastosowań.
Liczba publikacji na temat skutków biologicznych H 2 w różnych chorobach narządów od 2007 r
Wpływ wodoru na choroby ośrodkowego układu nerwowego
Ze względu H 2 może przenikać przez barierę krew-mózg dyfuzji gazowej [ 1 , 95 ], terapeutyczne skutki H 2 na choroby centralnego układu nerwowego, które były szeroko badane. Ohsawa i współpracownicy w 2007 r, które podano wziewnie H 2 zmniejszonym rozmiarze zawału w centralnym mózgu szczurzym modelu uszkodzenia I / R [ 1 ]. Badacze choroby Parkinsona odkryli, że doustna HW, nawet w stężeniach tak niskich jak 5%, łagodziła objawy w modelach mysich poprzez redukcję stresu oksydacyjnego [ 61 , 96 ]. Dalsze badania wykazały, że picie HW przerywany H 2 ekspozycji były bardziej skuteczne niż ciągły H 2 ekspozycji [97 ]. Yoritaka i in. niedawno wykazali, że picie HW zmniejsza stres oksydacyjny i poprawia objawy pacjenta w badaniu klinicznym choroby Parkinsona [ 98 ]. Ponadto, endogenny H 2 może być ściśle związana z patogenezą choroby Parkinsona. Brenner i in. Stwierdzono, że toksyny środowiskowe pogorszeniu wewnętrzną melaniny i melaninę się rozdzielić cząsteczki wody na wodór i tlen, co sugeruje, że brak endogennego H 2 może przyspieszyć proces choroby Parkinsona [ 99 ]. H 2 badano również jako potencjalne leczenie choroby Alzheimera, innego schorzenia neurodegeneracyjnego. Li i in.Doniesiono, że wtrysk HS poprawie funkcji poznawczych i pamięci w chorobie Alzheimera, takie jak szczurzym modelu zapobiegając zapalenie neurogenne i stresu oksydacyjnego [ 100 ], prawdopodobnie ze względu na części H 2 , w których pośredniczy hamowanie nienormalnej IL-1 p, JNK i aktywację NF-kB [ 47 ].
Dodatkowo do chorób neurodegeneracyjnych, H- 2 podawanie pojawia się także w celu złagodzenia inne choroby i urazy mózgu, takie jak niedotlenienie niedokrwienie (HI), urazy mózgu, [ 101 ], stresu i związanych z wiekiem zaburzeń poznawczych [ 95 , 102 ], urazowe uszkodzenie mózgu [ 103 ], uraz mózgu I / R [ 104 – 106 ] i wczesne uszkodzenie mózgu wywołane SAH [ 25 , 107 ] w modelach gryzoni. Jednak sprzeczne obserwacje zostały dokonane w odniesieniu do skutków H 2 na uszkodzenia mózgu szczura. Niektórzy badacze podano korzystny wpływ H 2 terapii HI noworodkowym modelu szczurzym [ 66], podczas gdy inni uważali H 2 za nieskuteczne [ 108 ]. Wyniki te przeciwstawne może być ze względu na różne warunki doświadczalne, takie jak różne stopnie HI obraza, wieku szczeniąt, H- 2 stężeń i długość H 2 ekspozycji. Ostatnie badania wykazały, że H 2 podawanie bez operacji nie wywierają działania neuroprotekcyjnego lub poprawy wyników funkcjonalnych u szczurów po krwotoku [ 109 ]. W przypadku uszkodzenia rdzenia kręgowego, H- 2 leczenia ulepszone lokomotorycznej odzysku zachowań szczurów [ 110 ] i powrotu funkcji neurologicznych u myszy z doświadczalnie wywołaną autoimmunologiczne zapalenie mózgu [ 111 ].
Wpływ wodoru na choroby układu krążenia
Dowody sugerują, że H 2 leczenia chroni przed uszkodzenia mięśnia sercowego i rozwoju miażdżycy i innych chorób układu krążenia. H 2 wdychanie ograniczony zawał mięśnia sercowego bez zmiany zakresu parametrów hemodynamicznych w modelu szczurzym zawału uszkodzenia I / R [ 94 ], zgodnie z innymi raportów wtrysku HS, kardioprotekcyjne przeciw I / uraz R [ 112 – 115 ]. Uszkodzenie mięśnia sercowego przeziębienie I / R po przeszczepie serca jest głównym wyznacznikiem pierwotnej dysfunkcji przeszczepu i przewlekłego odrzucenia [ 116 ] i może sprzyjać późniejszemu rozwojowi choroby wieńcowej przeszczepu [ 117 ]. Naukowcy odkryli, że H 2inhalacja łagodziła uraz serca przeziębienie I / R szczura [ 118 ], a codzienne picie HW może chronić biorców przeszczepu serca i aorty przed pogorszeniem związanym ze stanem zapalnym [ 119 ]. Noda i in. Niedawno opracowano nowatorską metodę zabezpieczania przeszczepów serca przy użyciu kąpieli HW [ 71 ]. Rozpuszczalny H 2 dostarczony do wyciętych przeszczepów serca podczas zimnej konserwacji łagodził zimne uszkodzenie I / R w przeszczepach syngenicznych starszych dawców oraz w przeszczepach allogenicznych poddanych przedłużonemu przechowywaniu w chłodni [ 71 ].
Oprócz leczenia uszkodzenia mięśnia sercowego I / R, leczenie HS zapobiegało przerostowi lewej komory u szczurów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym [ 120 ], zawałowi mięśnia sercowego szczurów wywołanemu izoproterenolem [ 113 ] i uszkodzeniu mięśnia sercowego szczurów wywołanemu doksorubicyną [ 121 ], a także poprawiło przeżycie i poprawiło neurologiczne wyniki po zatrzymaniu krążenia / resuscytacji u szczurów [ 122 ]. Picie HW łagodziło uszkodzenie mięśnia sercowego wywołane promieniowaniem u myszy [ 123 ]. H 2 do inhalacji również poprawić rezultaty przeżycia i funkcjonalne w po modelu serca szczura zespół zatrzymanie [ 124 ]. W 2008 roku Ohsawa i wsp.stwierdzili, że doustna HW zapobiega rozwojowi miażdżycy w mysim modelu z nokautem anapolipoproteiny E [ 125 ]. Wykazano, że podawanie HS zapobiega tworzeniu się neointimy po uszkodzeniu balonu tętnicy szyjnej poprzez hamowanie ROS i szlaku TNF-α / NF-κB [ 126 ], a także występowaniu skurczu naczyń mózgowych po SAH poprzez ograniczenie zapalenia naczyń i stresu oksydacyjnego u szczurów [ 127 ] .
Wpływ wodoru na choroby układu pokarmowego
W 2001 roku Gharib i wsp. odkryli, że oddychanie H 2 pod wysokim ciśnieniem chroni przed uszkodzeniem wątroby wywołanym przez pasożyty [ 11 ]. Kolejne badania wykazały terapeutyczne działanie HW w zapaleniu wątroby u myszy wywołanym konkanawaliną A [ 31 ] i przewlekłym zapaleniu wątroby typu B u pacjentów [ 128 ]. Zwłóknienie wątroby jest powszechną konsekwencją przewlekłych chorób wątroby, a trwałe uszkodzenie hepatocytów inicjuje odpowiedź zapalną. H 2 , w których pośredniczy tłumienie tworzenia się zwłóknienia w wątrobie u myszy może zachodzić głównie · OH wychwytywania, który chroni hepatocyty przed uszkodzeniem [ 58 ].
W modelu szczura z marskością wątroby, HS w połączeniu z N-acetylocysteiną łagodzi stres doksydacyjny i angiogenezę [40 ]. H 2 wdychanie podobno chroni przed uszkodzenie wątroby I / R [ 129 ]. Liu i in. wykazali, że dootrzewnowe wstrzyknięcie HS może być szeroko stosowaną metodą osłabiania uszkodzenia wątroby I / R w modelu szczurzym [ 130 ]. Dodatkowo, w wielu badaniach wykazano działanie ochronne H 2 w innych chorobach wątroby, takich jak uszkodzenia wywołane promieniowaniem u pacjentów nowotworowych wątroby [ 131 ] acetaminofen wywołane hepatotoksyczność [ 132 ], żółtaczka wywołane uszkodzenia wątroby [ 45 , 133 ], niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby i hepatokarcynogeneza [ 134], pooperacyjna niewydolność wątroby po dużej hepatektomii [ 135 ], regeneracja wątroby po częściowej hepatektomii [ 39 ] oraz ostre uszkodzenie wątroby w ostrym martwiczym zapaleniu trzustki [ 136 ] w modelach mysich. Niedawne prace potwierdziły, że HS poprawił niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby poprzez złagodzenie stresu oksydacyjnego i aktywację receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów α (PPARα) i ekspresję PPARγ w hepatocytach szczurów [ 137 ].
Uraz jelita grubego występuje w różnych sytuacjach klinicznych, takich jak chirurgiczne leczenie tętniaka aorty brzusznej, przeszczep jelita cienkiego i zamknięcie tętnicy krezkowej. Zapalenie i stres oksydacyjny wywołany urazem I / R jelita są głównymi przyczynami leczenia chirurgicznego [ 138 , 139 ]. Wstrzyknięcie roztworu bogatego w HS / wodór zmniejszyło stan zapalny i stres oksydacyjny w modelu szczura z urazem I / R i chroniło przed dysfunkcją skurczową jelit i uszkodzeniem [ 140 – 142 ]. Słabe zachowanie i uszkodzenie I / R podczas przeszczepu jelita cienkiego są nadal głównymi przyczynami zachorowalności i śmiertelności biorców. Buchholz i in. wykazali w 2008 r., że H 2leczenie łagodziło uszkodzenia jelit wywołane przeszczepami, w tym erozję błony śluzowej i zniszczenie bariery śluzowej, w modelu przeszczepu jelita cienkiego szczura [ 27 ]. Trzy lata później, ta sama grupa zademonstrowała, że przeszczepy jelita fabrycznie z H 2 wykazywały doskonałą morfologii i funkcji jelitowych przeszczepów u gryzoni, co ostatecznie ułatwiające odbiorcy przeżycia [ 70 ]. Leczenie HS łagodziło również uszkodzenie błony śluzowej okrężnicy [ 143 ] i pooperacyjną niedrożność jelit [ 144 ] w modelach mysich.
H 2 podawanie również wykazano, że skuteczne leczenie stresu związanego uszkodzenia błony śluzowej żołądka [ 145 ] i aspirynowej uszkodzeń żołądka [ 146 ]. Xue i in. stwierdzili, że picie elektrolizowanej wody bogatej w wodór stłumiło efekt odpowiedzi na dawkę wywołanego aspiryną uszkodzenia żołądka w modelu szczurzym [ 147 ]. Wstrzyknięcie HS zmniejszyło również nasilenie ostrego zapalenia trzustki [ 13 , 28 ] i uszkodzenia I / R po przeszczepie trzustki u szczurów [ 148 ].
Wpływ wodoru na zespół metaboliczny
Zespół metaboliczny odnosi się do częstego zaburzenia charakteryzującego się połączeniem otyłości, dyslipidemii, nadciśnienia i insulinooporności [ 149 ]. Stres oksydacyjny odgrywa rolę w zespole metabolicznym [ 150 ], a w wielu badaniach wykazano działanie ochronne H 2 w zaburzeniach metabolicznych [ 19 , 151 – 153 ]. W niektórych specyficznych modelach zespołu metabolicznego u szczura, okrężnicy H 2 generowane fruktanu ukazał złagodzenia zapalenia wywołane stresem oksydacyjnym [ 151 ]. HW zapobiegał również stwardnieniu kłębuszków nerkowych i poprawiał klirens kreatyniny [ 153]. Ponadto podanie HS obniżyło poziom cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C) w osoczu i poprawiło funkcję lipoprotein o dużej gęstości (HDL) u chomików karmionych dietą wysokotłuszczową [ 154 ]. U pacjentów z potencjalnym zespołem metabolicznym spożycie HW obniżyło wskaźniki stresu oksydacyjnego i zwiększyło poziomy dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), zwiększając w ten sposób endogenną obronę antyoksydacyjną przeciwko O2– · [ 19 ]. Spożycie HW również zmniejszyło poziom LDL-C w surowicy pacjenta i poprawiło funkcję HDL [ 152 ].
Leczenie H 2 wykazało pozytywny wpływ na metabolizm energetyczny. Kamimura i in. stwierdzili, że długotrwałe spożywanie HW zmniejsza tkankę tłuszczową i masę ciała, a także poziom glukozy, insuliny i trójglicerydów w osoczu poprzez stymulację metabolizmu energetycznego [ 59 ]. Tej pracy stwierdzili, że H 2 obróbka zwiększyła ekspresję hormonu wątroby, czynnik wzrostu fibroblastów 21, co zwiększa nakłady kwasu tłuszczowego i glukozy w [ 59 ].
Leczenie H 2 łagodzi również rozwój cukrzycy typu 2 poprzez redukcję stresu oksydacyjnego i poprawę metabolizmu glukozy [ 155 ]. Opierając się na obserwacji, że akarboza indukuje endogenne H 2 produkcji, Suzuki et al. Odkryto, że obróbka zwiększyła akarboza wydychane H 2 stężenia, co zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy lub z cukrzycą typu 2. Korzyści te mogą być przypisane, przynajmniej w części, zdolność do neutralizowania akarboza stres oksydacyjny poprzez zwiększenie H 2 produkcję w przewodzie pokarmowym [ 85 ]. Amitani i in. wykazali, że H 2może wywierać działanie metaboliczne podobne do działania insuliny i może być również nową alternatywą terapeutyczną dla insuliny w leczeniu cukrzycy typu 1 [ 156 ].
Wpływ wodoru na choroby układu oddechowego
H 2 przetwarzanie jest korzystne w leczeniu różnych chorób układu oddechowego. Wstrzyknięcie HS chroni przed ostrym uszkodzeniem płucnego I / R u szczurów [ 157 ] i królików [ 158 ] poprzez mechanizmy przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne. H 2 wdychanie polepszać przeszczepu płuc wywołane przez uraz, że / R [ 32 , 159 ]. Meng i współpracownicy wykazali ostatnio, że inflacja CO i H 2 chronione przed I / R uszkodzenie w modelu przeszczepu płuca szczura, i efekt ten wzmocniony przez połączone CO i H 2 obróbki. H 2może wywierać działanie ochronne poprzez regulację CO, co może wyjaśniać, dlaczego terapia skojarzona wykazała silniejsze działanie ochronne. Jednak w tym badaniu nie mierzono stężenia CO i H 2 we krwi biorcy, a optymalne stężenia CO i H 2 wymagają dalszych badań [ 160 ].
Najnowsze badania skupiały się na H 2 ochrony przed sepsą związane uszkodzenia płuc. Leczenie HS hamowało ostre uszkodzenie płuc wywołane posocznicą u szczurów, prawdopodobnie w wyniku działania przeciwutleniającego i przeciwzapalnego HS [ 161 ]. H 2 wdychanie chroniony również przed posocznicy związanej z urazu płuc przez zmniejszenie poziomów cytokin zapalnych u myszy HMGB1 septycznego, a to częściowo przez aktywację hemeoxygenase 1 (HO-1) i jego wlotowej regulatora Nrf2 [ 162 ]. W 2016 roku Tao i wsp.wykazali, że podanie HS zachowało poziomy akwaporyny 1 (AQP1) i AQP5, które eliminują pozanaczyniową wodę płucną, aby złagodzić uszkodzenie płuc związane z posocznicą poprzez hamowanie aktywności kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 i aktywacji JNK [ 37 ]. Obserwacje te dostarczają potencjalnych nowych celów terapeutycznych w przypadku uszkodzenia płuc związanego z posocznicą.
Badania wykazały również, że H 2 poprawia uszkodzenia płuc wywołane wieloma innymi czynnikami, takimi jak hiperoksja [ 163 , 164 ], lipopolisacharydy [ 14 , 17 ], wdychanie dymu [ 165 ], parakwat [ 166 ], monokrotalina [ 167 ] i rozległe oparzenia [ 168 ]. Badanie z 2013 roku wykazało, że wstępne leczenie HS poprawiło wytwarzanie śluzu w drogach oddechowych wywołane paleniem papierosów i uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych u szczurów [ 169 ]. Xiao i in. stwierdzili, że HS zmniejszył stan zapalny i przebudowę dróg oddechowych u myszy z astmą poprzez inaktywację NF-κB [ 46 ].
Wpływ wodoru na choroby układu moczowego
Nerek I / uraz R ważną przyczyną uszkodzenia nerek ostrej jest nieuniknione w różnych sytuacjach klinicznych, takich jak przeszczep nerki, nefrektomię częściową, nadnercza i leczeniu tętniaków aorty [ 170 – 172 ]. Mechanizmy odpowiedzialne za uszkodzenie nerek pozostają w dużej mierze nieznane, chociaż prawdopodobnie zaangażowane są ROS, odpowiedzi zapalne i apoptoza [ 173 , 174 ]. Ostatnie wyniki badań sugerują, że H 2 chroni przed nerkowy uraz I / R, głównie H 2 przeciwzapalne i działanie anty-apoptozy i selektywnej redukcji cytotoksycznych ROS [ 175 , 176 ].
Abe i wsp. Powiązali ostre uszkodzenie nerek wywołane I / R ze zmniejszeniem przeżycia alloprzeszczepu u pacjentów z przeszczepioną nerką [ 177 ]. Konserwacja alloprzeszczepu w bogatym w wodór roztworze Uniwersytetu Wisconsin (HRUW) osłabiła uszkodzenie przeziębienia I / R nerki spowodowane przeszczepem nerki oraz zahamowane cytotoksyczne wytwarzanie ROS, uszkodzenie kanalików nerkowych i zwłóknienie śródmiąższowe, co prowadzi do lepszych długoterminowych wyników przeszczepu nerki [ 177 ].
Konserwacja wstępna nie miała wpływu na ekspresję interferonu-γ, IL-6 i TNF-α. Badanie z 2010 roku wykazało, że doustne podanie HW osłabiło miejscową produkcję tych markerów zapalnych w alotransplantacji nerki [ 178 ]. Mamy różnice w tych ustaleń do zróżnicowanej H przypisują 2systemy dostarczania i czas trwania, i sugerujemy, że długoterminowe doustne podawanie HW wydawało się mieć lepsze efekty terapeutyczne niż przejściowa prekonserwacja w HRUW. Niedawne prace wskazują, że HS chroni przed ostrym uszkodzeniem nerek po przeszczepie wątroby, częściowo poprzez zmniejszenie apoptozy, która prawdopodobnie była zaangażowana w modulowanie autofagii, w której pośredniczy p53 [ 33 ].
Różne modele zwierzęce zostały stworzone w celu zbadania działania leczniczego H 2 na uszkodzenia nerek. Nakashima-Kamimura i in. Podawane w 2009, że zarówno H 2 wdychanie hw doustnie zmniejszone cisplatyna nefrotoksyczności bez utraty aktywności przeciwnowotworowe [ 60 ]. Ostatnie dowody wskazują, że H 2 Łagodzi uszkodzenie nerek wywołaną przez wiele czynników, takich jak chlorek żelazowy nitrylotrioctan nefrotoksyczności [ 179 ], glukozy i a, β-dikarbonylowego związku wywołaną stresem oksydacyjnym [ 180 ], jednostronne moczowodu niedrożności [ 181 ], spontaniczna nadciśnienie [ 36 ], glicerol [ 43], wstrząs septyczny [ 182 ], ostre zapalenie trzustki [ 183 ] i oparzenia [ 184 ].
Obecnie niewiele grup opublikowanych badań na temat wpływu H 2 w pęcherzu. Matsumot i in. nie stwierdzili oczywistej skuteczności HW u pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem pęcherza / zespołem bolesnego pęcherza, chociaż suplementacja HW w niektórych przypadkach skutecznie łagodziła ból pęcherza [ 185 ]. Potwierdzenie tych ustaleń wymaga odpowiednio zaprojektowanych prospektywnych badań klinicznych na dużą skalę.
Wpływ wodoru na choroby układu rozrodczego
H 2 znalazł również zastosowanie w dolegliwościach układu rozrodczego, głównie urazach jąder. Jądro jest bardzo wrażliwe na uszkodzenia podczas napromieniania terapeutycznego [ 186 ], a radioterapia może wywołać azoospermię lub bezpłodność [ 187 ]. W 2012 roku Chuai i współpracownicy wykazali, że HS osłabił utratę męskich komórek zarodkowych i chronił spermatogenezę bez niepożądanych skutków ubocznych w modelu myszy wywołanym promieniowaniem [ 188 , 189 ]. Stanowi to pierwszy in vivo dowodów na to H 2 radiologicznej przez · OH zobojętniania tkanek napromieniowanych. Wykazano również, że HS odgrywa rolę ochrony przed promieniowaniem w modelu uszkodzenia jąder szczurów wywołanego promieniowaniem gamma [ 190]. Tak więc, H- 2 terapia może skutecznie chronić płodności u mężczyzn narażonych na działanie promieniowania. Dodatkowo HS chroni przed urazami jąder wywołanymi I / R i rdzenia kręgowego w modelach szczurów [ 191 , 192 ]. Długotrwałe leczenie HS łagodziło indukowany nikotyną stres oksydacyjny jąder w modelu mysim [ 193 ] i chroniło przed zaburzeniami erekcji w modelu szczurzym z cukrzycą wywołaną streptozotocyną [ 194 ].
Do tej pory tylko dwa artykuły donoszą efekty terapeutyczne H 2 w chorobach kobiecych rozrodczych. W 2011 roku Yang i wsp. zasugerowali, że HS działa ochronnie w modelu szczurzym stanu przedrzucawkowego poprzez skuteczne przeciwutlenianie [ 195 ]. HS również osłabiał uszkodzenie jajników wywołane chemioterapią w modelu samic szczura poprzez tłumienie nieumiarkowanego stresu oksydacyjnego, który może regulować szlak sygnałowy Nrf2 / element odpowiedzi przeciwutleniającej [ 196 ]. Chociaż badania te dostarczają pewną podstawę ilościowego możliwego zastosowania H 2 jako radio / chemioterapii-protectant, dalsze badania są konieczne, aby określić dokładne mechanizmy działania.
Wpływ wodoru na choroby układu sensorycznego i skóry
Uraz siatkówki I / R występuje w różnych chorobach oczu, w tym jaskrze i innych chorobach naczyniowych oka [ 197 ]. W 2010 roku Oharazawa i wsp. Stwierdzono, że podawanie H 2 -loaded kropli do oczu chronione siatkówki wobec ostrego urazu I / R przez wychwytywania · OH, które jest wysoce skuteczne działanie neuroochronne i przeciw-utleniającego strategia [ 72 ]. Dootrzewnowe HS i wziewnego wysokie dawki H 2 były stwierdzono, że sprzyjają neuroprotekcji przeciwko uszkodzenia siatkówki I / R przez przeciwutleniające, przeciwzapalne i anty-apoptotycznych ścieżek w modelach szczurzych [ 198 , 199 ]. Nieoczekiwanie terapia HS nie hamowała neowaskularyzacji siatkówki w mysim modelu retinopatii wywołanej beztlenem [200 ]. Potrzebne są dodatkowe eksperymenty, aby zbadać patologiczne i biochemiczne mechanizmy leżące u podstaw tych skutków.
H 2 złagodzone chorób siatkówki wywołane przez inne czynniki, takie jak glutaminian wywołane uszkodzenia ekscytotoksyczności [ 201 ], wywołanego światłem uszkodzenia [ 16 ], zmiażdżeniem nerwu wzrokowego [ 202 ], i N-metylo-N-nitrozomocznika (MNU) katalizowaną siatkówki pigmentosa [ 203 ] w modelach gryzoni. H 2 może być również nowym skutecznym lekiem na uszkodzenie rogówki spowodowane oparzeniami alkalicznymi [ 73 ] i wykazał działanie ochronne w chorobach ucha. H 2 ułatwił przywrócenie funkcji komórek włoskowatych i złagodził czasową utratę słuchu wywołaną hałasem poprzez usuwanie szkodliwych RFT utworzonych w uchu wewnętrznym w modelach myszy i świnek morskich [ 204 – 208]. Inne niedawne badanie sugerowało, że HS osłabia aktywację eozynofili w modelu alergicznego nieżytu nosa świnki morskiej poprzez redukcję stresu oksydacyjnego [ 209 ].
Skóra jest biologiczną barierą obronną organizmu, a urazy skóry wywołane bezpośrednio energią promieniowania lub pośrednio przez wolne rodniki powodują radiodermitis u prawie 95% pacjentów poddawanych radioterapii. H 2 podawanie zabezpieczone przed y lub promieniowania rentgenowskiego wywołane zapalenia [ 57 , 210 ] i ultrafioletowym (UV) indukowaną uszkodzenia skóry [ 211 ] w modelach mysich. W 2013 roku Shin i wsp. zaobserwowali również, że zastosowanie atomowego wodoru otoczonego cząsteczkami wody (H (H 2 O) m) może zapobiegać uszkodzeniom skóry człowieka wywołanym promieniowaniem UV [ 212 ]. H 2 podawanie wykazało również potencjalne działanie terapeutyczne w ostrych chorób skóry [rumieniowatych213 ], uszkodzenie płata skóry I / R u szczurów [ 214 , 215 ] i łuszczycowe zmiany skórne [ 216 ]. Niedawne badanie wykazało, że autofagia odegrała ważną rolę w osłabionej przez HS post-herpeticneuralgia (PHN) u szczurów. Zatem HS może osłabiać przeczulicę bólową i hamować uwalnianie cytokin TNF-α, IL-1β, IL-6 u szczurów z PHN poprzez aktywację autofagii [ 217 ].
Wpływ wodoru na dysfunkcje tkanek
W 2011 roku Hanaoka i wsp. wykazali, że H 2 chroniony hodowane chondrocyty przed stresem oksydacyjnym przez selektywną redukcję ONOO- [ 218 ], co sugeruje, że H 2 mogą być stosowane do zapobiegania lub leczenia chorób stawów. H 2 zmniejszała aktywność choroby u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [ 219 ], łagodziła utratę masy kostnej wywołaną mikrograwitacją [ 220 ], hamowała progresję zapalenia przyzębia poprzez zmniejszanie stresu oksydacyjnego dziąseł [ 209 , 221 – 223 ] i zapobiegała martwicy kości wywołanej steroidami u królików [ 224 , 225 ].
H 2 może również wywierać działanie terapeutyczne w chorobach układu krwiotwórczego. Allogeniczne przeszczepianie hematopoetycznych komórek macierzystych jest potencjalnie leczniczą terapią wielu złośliwych i niezłośliwych chorób hematologicznych. Jednak ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (aGVHD) jest śmiertelnym powikłaniem przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych, co ogranicza jego zastosowanie. Podawanie HS chroniło przed śmiertelną aGVHD w modelu przeszczepu szpiku kostnego z głównym kompleksem zgodności tkankowej i niekompatybilnym [ 226 ] oraz zwiększało wskaźniki przeżycia w modelu mysim wywołanym śmiertelnym napromienianiem [ 227 ]. Sepsa jest najczęstszą przyczyną zgonów na oddziałach intensywnej terapii. Terapia skojarzona z H 2a leczenie hiperoksji lub HS zapewnia zwiększoną skuteczność terapeutyczną zarówno poprzez mechanizmy przeciwutleniające, jak i przeciwzapalne i może być klinicznie wykonalnym podejściem do leczenia sepsy [ 228 – 231 ]. Inne badania wykazały, że H 2 podawanie przyspieszone odzyskiwania myszy niedokrwistość aplastyczną w [ 232 ] zwiększonej zasadowości krwi u ludzi aktywnych fizycznie, [ 233 , 234 ], hamuje indukowaną kolagenem agregację płytek krwi u zdrowych ludzi i szczura [ 235 ], a podwyższony w surowicy anty- funkcja oksydacyjna u koni pełnej krwi [ 236 ].
Ponadto picie HW poprawiło mitochondrialne i zapalne miopatie u ludzi [ 237 ], złagodziło dystrofię mięśniową Duchenne’a u myszy [ 238 ], zmniejszyło wywołaną glicerolem rabdomiolizę u szczurów [ 43 ] i złagodziło zmęczenie mięśni spowodowane ostrym wysiłkiem fizycznym u sportowców [ 239 ]. W 2013 roku Chen i wsp. wykazali, że HS osłabił indukowaną przez płodową surowicę bydlęcą proliferację komórek mięśni gładkich naczyń i rozrost neointimy poprzez hamowanie produkcji ROS i inaktywację sygnalizacji Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 i Akt. Zatem HS może zapobiegać restenozie u ludzi [ 49 ]. Wykazano również, że podawanie HS łagodzi mięśnie szkieletowe [ 240 ] i uszkodzenie mięśnia sercowego I / R u szczurów [112 , 241 ].
Wpływ wodoru na raka
Rosnąca liczba badań okazało się, że ludzkie komórki nowotworowe można wytwarzać więcej niż ROS nie transformowanych linii komórkowych, na rzecz proliferacji komórek, rak, angiogeneza syntezy DNA, inwazję i przerzuty dalszy [ 242 – 244 ]. W świetle potężnej zdolności H 2 do zmiatania wolnych rodników, podawanie H 2 jest coraz częściej badane jako część terapii przeciwnowotworowych u ludzi i innych zwierząt. Dole i in. stwierdzono w 1975 roku hiperbaryczna H 2 leczenia powodowało regresję nowotworu skóry u bezwłosych myszy albinosów z łuskowatego raka [ 10]. Ostatnio stwierdzono, że HW z dodatkiem nanokoloidów platyny wywiera szybsze działanie przeciwutleniające i preferencyjnie hamuje wzrost komórek raka języka ludzkiego w porównaniu z normalnymi komórkami [ 245 ]. Promieniowanie jonizujące może prowadzić do karcynogenezy, aw 2011 roku Zhao i współpracownicy po raz pierwszy donieśli, że wstrzyknięcie HS chroniło myszy BALB / c przed wywołanym promieniowaniem chłoniakiem grasicy [ 246 ]. Inne badania wykazały, że picie HW zapobiega progresji niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i towarzyszącej mu hepatokarcynogenezy u myszy poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i apoptozy wątroby [ 134 ] oraz chroni przed nefrotoksycznością wywołaną przez nitrylotrioctan żelaza i wczesnymi zdarzeniami promującymi nowotwór u szczurów [ 179 ].
H 2 może także łagodzić negatywne skutki wywołane przez nowotwór radioterapii lub leków przeciwnowotworowych. Kang i in . zasugerowali, że codzienne spożywanie HW może złagodzić stres oksydacyjny wywołany radioterapią i poprawić jakość życia po ekspozycji na promieniowanie bez pogarszania działania przeciwnowotworowego u pacjentów z guzami wątroby [ 131 ]. Podobnie, H- 2 podawanie zabezpieczone przed nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną [ 60 , 247 ] i doksorubicyny wywołane serca i uszkodzenie wątroby [ 121 ]. Odkrycia te sugerują, że H 2 ma potencjał jako środka terapeutycznego przeciwnowotworowej i może być stosowany w celu zmniejszenia radio / chemioterapeutyczne skutków ubocznych u pacjentów.
Wodór w aktualnej klinicznej opiece zdrowotnej
H 2 jest trudny do rozpuszczenia w wodzie, co początkowo ograniczyło jego zastosowania terapeutyczne. W 2009 roku Japonia rozwiązała ten problem techniczny i wyprodukowała sprzęt HW. W 2012 roku sprzedaż sprzętu komputerowego w samej Japonii osiągnęła poziom 20 miliardów jenów. W tym samym roku, naukowcy z 12 krajów rozwiniętych, w tym Stanów Zjednoczonych i Niemiec, zaczął rozwijać H 2 jako produkt opieki zdrowotnej, a światowy rynek HW osiągnęła $ 22 miliardów dolarów. Branże H 2 nadal się rozwijają i obejmują obecnie H 2produkty peryferyjne bogate w wodór na bazie wodoru, takie jak wodorowe kapsułki zdrowotne, wodorowe kosmetyki, bogate w wodór środki do kąpieli i sprzęt do wentylacji wodoru. Pierwszy chiński państwowy marka HW „Hydrovita” powstała w Pekinie w 2013 roku chiński State Drug Administration następnie zdefiniowane H 2 inhalacji jako zachowania medycznej w 2015 roku Chińczycy H 2 rynku prawdopodobnie będzie bardzo duża, ponieważ istnieje prawie 300 milionów pacjentów z chorobami przewlekłymi w tym kraju. W związku z powyższym, H 2 produkty mają obiecującą przyszłość jako bezpieczny, prosty, wygodny produktów dla utrzymania zdrowia, z szerokimi potencjalnych zastosowań [ 248 ].
Chociaż H 2 jest obiecujące zastosowań profilaktycznych i leczniczych w różnych chorób wiele problemów nierozwiązanych. W przybliżeniu 40 g węglowodanów, uważa się, że wprowadzenie normalnej ludzkiej okrężnicy dziennie, więc olbrzymie (12,000 ml / dzień), ilość H 2 powinny być uwalniane w świetle okrężnicy [ 249 – 251 ]. Ilość wytwarzanego w jelitach H 2 jest znacznie większa niż H 2 wchłoniętego z wody lub gazu, ale obecnie uwagę medycyny przyciągają jedynie efekty egzogennie podawanego H 2 . Jednakże, H jelit 2wykazano również, że ma korzystny wpływ na remisję choroby. W modelu mysim restytucja szczepu E. coli dodatniego pod względem hydrogenazy łagodziła zapalenie wątroby wywołane konkanawaliną A [ 31 ], chociaż w tym badaniu picie HW było skuteczniejsze niż restytucja bakterii dodatnich pod względem hydrogenazy. Fakt, że niektóre leki doustne lub egzogenne żywność stymulować jelitowych H 2 Ilość wspiera produkcję rozwój terapii skojarzonych, w modelach zwierzęcych oraz próby kliniczne. Proponujemy, H jelit 2 terapie mogą zwiększyć znaczenie H 2 w leczeniu chorób.
Brak H 2 efekty dawka-odpowiedź nie została dotychczas obserwowane. Picie HW zmniejszyło utratę neuronów dopaminergicznych w mysim modelu choroby Parkinsona. W szczególności, H- 2 stężeniach tak niskich, jak 0,08 ppm wykazywały niemal takie same skutki, jak nasycone HW (1,5 ppmH 2 ) [ 96 ]. Po spożyciu HW większość H 2 we krwi jest niewykrywalna w ciągu 30 minut [ 178 ], prawdopodobnie z powodu wydychania z płuc. Zatem nie wiadomo, w jaki sposób niewielka ilość HW w krótkim okresie narażenia może być skuteczna. Jednak Kamimura i współpracownicy odkryli, że H 2 może gromadzić się w wątrobie wraz z glikogenem, co może częściowo wyjaśniać to zjawisko [ 59]. W innym przykładzie, w postaci gazowej 2%, przy czym ilość H 2 narażeni na 60 kg osoby przez 24 godziny byłoby 104 lub więcej razy wyższa niż podawany przez wypicie nasycony sprzętowego. Niemniej jednak HW jest równie skuteczny, a czasem bardziej skuteczny niż H 2 [ 252 ]. W związku z tym, ilość podawanego H 2 wydaje się być niezależna od wielkości tego efektu w wielu przypadkach.
Dodatkowo, mechanizmy molekularne i pierwotnych molekularnymi egzogennej niskiej dawki H 2 są nadal niejasne. Chociaż H 2 reguluje ekspresję wielu genów i stanów aktywacji białka, pozostaje do ustalenia, czy takie modulacji są przyczyną lub rezultatem efektów fizjologicznych H 2 . Innym ważnym pytaniem jest to, jak H 2 przetwarza i zjawiska przesłuchów między przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciw apoptozie i inne szlaki biochemiczne [ 89 ]. Znacznie mniej badań klinicznych bada H 2 wnioski zostały przeprowadzone w porównaniu z wielu eksperymentów modelu zwierzęcym. Niemniej jednak obiecujące zastosowania dla H 2spodziewane jest pojawienie się leczenia w przypadku wielu chorób ludzkich, a spersonalizowane leczenie pacjentów jest celem terapeutycznym. Tak więc, odpowiednio zaprojektowane na dużą skalę, prospektywnych badań klinicznych gwarantuje zoptymalizować H 2 dawka, czas podawania i sposobów podawania. Iść do:
WNIOSKI
H 2 podawanie stanowi obiecującą opcję terapeutyczną w leczeniu różnorodnych chorób. Ten artykuł przeglądowi aktualny postęp badań medycznych w odniesieniu do H 2 , w tym jego unikalne właściwości, możliwych mechanizmów działania, metody dostawy, zastosowań w modelach zwierzęcych i badań klinicznych i aplikacji przyszłość w tej dziedzinie. Chociaż ważne pytania pozostają bez odpowiedzi, H 2 opartych terapie wykazują bardzo obiecujący jako nowe i innowacyjne narzędzia do zapobiegania i leczenia chorób ludzkich, które są obecnie głównym zdrowia obciąża globalnie. Lepsze zrozumienie H 2 farmakokinetyki i mechanizmów biologicznych działania bez wątpienia postęp w tej ważnej cząsteczki zastosowań klinicznych.
