Rola wodoru H2 w chorobie Alzheimera – badanie przeglądowe

Wprowadzenie

Jak wszystkim wiadomo, choroby neurodegeneracyjne stopniowo prowadzą do zaburzeń motorycznych i poznawczych. Charakterystyczną cechą chorób neurodegeneracyjnych jest zmniejszenie liczby komórek w mózgu i rdzeniu kręgowym, które generalnie nie są odnawialne. 1 Wiadomo, że choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną. Jako jego cechy charakterystyczne można odkryć nieprawidłową agregację β-amyloidu (Aβ) i tau. 2 W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań nad AD. Ponadto gorącym punktem stały się badania nad wodoroterapią chorób neurodegeneracyjnych.

Jako najmniejsza cząsteczka gazu, wodór cząsteczkowy składa się z dwóch protonów i dwóch elektronów. W przeszłości uważano, że jest fizjologicznie obojętny w komórkach ssaków. W 1975 roku po raz pierwszy odkryto, że wodór wykazuje działanie terapeutyczne w mysim modelu raka płaskonabłonkowego skóry. 3 W 2007 roku stwierdzono, że wykazuje właściwości przeciwutleniające poprzez redukcję rodników hydroksylowych (•OH), co wzbudziło zaniepokojenie na całym świecie. 4 Przeprowadzono wiele badań, aby udowodnić, że wodór ma korzystny wpływ w chorobach żołądka, 5 urazach oczu, 6 , 7 chorobach otologicznych, 8 chorobach jamy ustnej, 9 alergicznym nieżycie nosa, 10 ostrym zapaleniu trzustki, 11choroby układu moczowego, 12 choroby skóry, 13 zaburzenia układu krwiotwórczego, 14 , 15 choroby psychiczne, 16 choroby neurodegeneracyjne, 17 urazowe uszkodzenie mózgu, 18 uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne rdzenia kręgowego, 19 i niedokrwienne uszkodzenie mózgu. 20 , 21 , 22 Wodór był używany w badaniach wielu modeli chorób, więc jego bezpieczeństwo również zwróciło uwagę na całym świecie. Temperatura zapłonu wodoru wynosi 574°C i wybucha z tlenem w zakresie stężeń wodoru 4-75% (obj./obj.). 23

Dlatego mniej niż 4% wodoru o niskim stężeniu, który wykazał dużą skuteczność, jest bezpieczne w badaniach i zastosowaniach. 24 Z jednej strony, w porównaniu z innymi gazami medycznymi, wodór ma większą przewagę pod względem toksyczności. Nawet w wysokich stężeniach wodór jest nadal nietoksyczny 25 i był używany w zastosowaniach nurkowych. 26 Badania wykazały, że inhalacja wodoru nie miała wyraźnych skutków ubocznych 4 i nie miała wpływu na ciśnienie krwi i inne parametry krwi, takie jak pH, temperatura. 27 Jest to zgodne z wynikami ostatnich badań klinicznych u pacjentów z zawałem mózgu 28 i zespołem po zatrzymaniu krążenia. 29Ponadto w wielu badaniach uznano, że rozpuszczony wodór, taki jak woda bogata w wodór, jest bezpieczny i łatwy do podawania. 30 , 31 , 32 Badanie kliniczne przeprowadzone przez Nagatani et al. 33 wykazały, że dożylny roztwór wody bogatej w wodór był bezpieczny dla pacjentów cierpiących na ostry zawał mózgu, w tym leczonych tkankowym aktywatorem plazminogenu. Z drugiej strony, w porównaniu z innymi przeciwutleniaczami, wodór wykazywał mniej skutków ubocznych, ponieważ redukował tylko •OH. 4 Podsumowując, bezpieczeństwo i nietoksyczność wodoru zostały potwierdzone w wielu badaniach. W naszym przeglądzie skupiamy się na omówieniu roli wodoru w AD i podsumowaniu możliwych mechanizmów molekularnych.

Alzheimer –  mechanizm działania terapii Wodorem H2

AD jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, która powoduje demencję. 34 , 35 Pacjenci z AD często wykazują zmniejszoną zdolność uczenia się i pamięci, upośledzenie funkcji poznawczych, normalne zaburzenia społeczne i emocjonalne. 36 Zapalenie i stres oksydacyjny są uznawane za główne przyczyny AD, 37 choroby Parkinsona, 38 i innych chorób neurodegeneracyjnych. Patologicznie odkładanie się Aβ, które prowadzi do płytek neurytycznych i hiperfosforylowanego białka tau, są ważnymi cechami w AD. 39 Nadprodukcja Aβ prowadzi do dysfunkcji kompleksów mitochondrialnych, które przyczyniają się do nadprodukcji reaktywnych form tlenu (ROS) i zubożenia adenozynotrójfosforanu (ATP).40 ATP jest ważne dla neuroprzekaźnictwa i transportu aksonów, pomaga w utrzymaniu funkcji kanału jonowego i utrzymaniu równowagi jonów wewnątrz i na zewnątrz komórki. 40 Zatem ubytek ATP jest przyczyną uszkodzenia dynamiki mitochondriów. 40 Co więcej, wzrost ilości ROS powoduje zmianę wielkości porów w porach przejściowych przepuszczalności mitochondriów, powodując przepływ jonów wapnia do mitochondriów, co z kolei dodatkowo zaostrza uszkodzenia mitochondriów. 40 A ROS mogą również wpływać na funkcję błony powodując peroksydację lipidów, promować apoptozę komórek i zmniejszać liczbę neuronów. 40Uszkodzenie mitochondriów spowodowane również przez białko tau, które powoduje dysfunkcję energii, produkcję ROS i ostatecznie wpływa na funkcję synaptyczną. 41 , 42 A ROS z kolei przyspiesza hiperfosforylację tau. 40 Podsumowując, zaburzenia funkcji cholinergicznej, kaskada amyloidowa, stres oksydacyjny, stan zapalny, ekscytotoksyczność i niedobory hormonów steroidowych uznano za patogenne mechanizmy AD. 43

Ponadto cząsteczki wodoru, takie jak woda bogata w wodór, sól fizjologiczna bogata w wodór lub inhalacja wodoru wykazują w wielu badaniach działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające. 44 , 45 W wielu modelach choroby wiele prozapalnych cytokin jest obniżonych, takich jak czynnik jądrowy-κB, 46 interleukina-1β, interleukina-6, interleukina-10, czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α), chemokina ( motyw CC) ligand 2, interferon-y i cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1, itd . 47 wywierać działanie przeciwzapalne przez podany wodór. 1 Ten efekt występuje również w modelach AD. 48W modelu myszy transgenicznej AD wykazano, że spadek liczby powtórzeń bogatych w leucynę w domenie wiążącej nukleotydy i białka 3 zawierającego domenę pirynową (NLRP3) hamuje upośledzenie pamięci i odkładanie się Aβ. 49 Aktualne badanie wykazało, że wodór może hamować aktywację inflamasomu NLRP3 w mózgach AD. 50

Wodór może również stymulować metabolizm energetyczny, aby zmniejszyć uszkodzenia neuronów. Na przykład może zwiększać ekspresję czynnika wzrostu fibroblastów 21 51 i greliny. 52 Lin i in. 53 stwierdzili, że woda bogata w wodór może stymulować szlak AMPK-Sirt1-FoxO ₃ , który może odgrywać rolę w stresie antyoksydacyjnym, zmniejszając uszkodzenia mitochondriów i działając jako czynnik neuroprotekcyjny oraz neutralizując ROS indukowane przez Aβ. Sirt1 może również indukować autofagię, która odgrywa rolę neuroprotekcyjną w wielu chorobach neurodegeneracyjnych. 54 Zatem wodór może również chronić komórki poprzez promowanie autofagii w AD. Jak wszyscy wiedzą, autofagia jest niezbędnym procesem utrzymania homeostazy komórki. 55Członków kinazy białkowej aktywowanej mitogenem, fosfo-p38 i c-Jun NH ₂ kinazy-końcową (JNK) uczestniczy w regulacji przeżycia komórek. 56 , 57 Henderson i in. 58 poinformował, że aktywowany stresem oksydacyjnym P38K nasila fosforylację Bax i jego translokację do mitochondriów, co prowadzi do apoptozy i neurodegeneracji w mózgach AD. W wielu modelach wyniki wykazały, że woda wodorowa może hamować aktywację fosfo-p38 i JNK. 48 , 59 , 60 Jest to zgodne z innymi odkryciami, że wodór cząsteczkowy może zmniejszać apoptozę neuronów poprzez hamowanie sygnalizacji kaspaz aktywowanych przez ROS i ochronę mitochondriów. 61Pod tym względem w AD leczenie wodorem ma działanie przeciwapoptotyczne.

Obecnie Hou i in. 50 donosi, że woda bogata w wodór może poprawić funkcje poznawcze u samic transgenicznych myszy AD poprzez zmniejszenie spadku poziomu estrogenów w mózgu, receptora estrogenowego (ER) β i ekspresji czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF), ale nie u samców bez wpływa na przetwarzanie białka prekursorowego β-amyloidu i klirens Aβ. Co więcej, tłumienie odpowiedzi zapalnych i stresu oksydacyjnego było bardziej wyraźne u samic myszy AD niż u samców. 50 Sugeruje to, że wodór może również uczestniczyć w patogenezie AD poprzez wpływ na szlak sygnałowy estrogen-ER β-BDNF. Estrogen może hamować progresję AD i uszkodzenia neuronów przez aktywowaną mitogenem kinazę białkową 62 i szlak sygnałowy kinazy białkowej C. 63Jednocześnie uważa się, że BDNF i receptor kinazy tyrozynowej B zwiększają ekspresję genów, które są związane z różnicowaniem neuronów, przeżyciem neuronów. Wreszcie poprawi plastyczność synaptyczną i poprawi zdolność uczenia się i zapamiętywania. 64 Co więcej, szlak sygnałowy estrogen-ERβ-BDNF był związany z działaniem przeciwutleniającym i przeciwzapalnym w AD. 65 Sygnalizacja indukowana 17β-estradiolem poprawiła funkcję mitochondriów, co było związane z generowaniem ATP i fosforylacją oksydacyjną. 66 Aktywacja sygnalizacji ERβ była również zaangażowana w zmiatanie ROS w profilaktyce patologicznej AD. 67

Dlatego głównymi mechanizmami działania wodoru są przeciwzapalne, antyoksydacyjne, antyapoptotyczne oraz regulacja zarówno autofagii, jak i hormonalnej ścieżki sygnałowej.

Sentralna o Hydrogen Therapy na A zheimer’s  Disease

Przeprowadzono liczne badania. Nagata i in. 68 stwierdził, że spożywanie wody wodorowej może zapobiegać pogorszeniu funkcji poznawczych i utrzymywać proliferację neuronów progenitorowych oraz hamować stres oksydacyjny po przewlekłym stresie powstrzymującym w mysim modelu demencji. Zaobserwowali wzrost poziomu dialdehydu malonowego i 4-hydroksy-2-nonenalu, które zostały uznane za markery stresu oksydacyjnego wzmocnione przez przewlekły stres ograniczający, który został zahamowany przy użyciu wody wodorowej. 68 Jednocześnie woda wodorowa przywróciła spadek liczby proliferujących komórek w zakręcie zębatym po stresie ograniczającym. 68 Neurogeneza w dorosłym hipokampie ulega ciągłym zmianom, co odgrywa ważną rolę w uczeniu się, pamięci i plastyczności hipokampa. 69, 70 Obecne badanie wykazało, że zaburzenia poznawcze, patologiczna agregacja tau, które były charakterystyczne dla AD, mogą być indukowane przez zmniejszenie neurogenezy w hipokampie. 69 To pośrednio wykazało skuteczność wodoru w leczeniu AD. W 2010 roku Li i in. 71 stwierdził, że sól fizjologiczna bogata w wodór może zmniejszać zaburzenia uczenia się i pamięci oraz zapalenie nerwów, które były indukowane przez Aβ u szczurów. Zaobserwowali, że sól fizjologiczna znacznie poprawiła pamięć uczenia się i długotrwałe wzmocnienie (LTP), formę plastyczności synaptycznej związanej z uczeniem się i pamięcią. 71 LTP zostało szybko i wyraźnie zablokowane przez oligomery peptydu Aβ. 71Ponadto sól fizjologiczna bogata w wodór hamowała produkty peroksydacji lipidów, czynnik zapalny, taki jak interleukina-6 i TNF-α, oraz aktywację astrocytów. 71 TNF-α uczestniczył również w hamowaniu LTP indukowanego przez Aβ. 71

W następnym roku ten sam zespół opublikował, że działanie ochronne soli fizjologicznej bogatej w wodór może być spowodowane hamowaniem aktywacji JNK i NF-κB. 48 Inne badanie wykazało, że picie wody wodorowej przez 30 dni może wykazywać związane z wiekiem upośledzenie zdolności uczenia się i pamięci u szczepu myszy 8 podatnych na starzenie (SAMP8). 72Dodatkowo, podatna mysz 8 z przyspieszoną starzeniem wykazała złagodzenie redukcji neuronów w hipokampie po traktowaniu wodą wodorową przez 18 tygodni. 72 Podobne badanie odkryli w 2015 r. Kiyomi et al. 73 Jako model demencji użyli myszy transgenicznych (DAL101), które nie miały aktywności dehydrogenazy aldehydowej 2 . Odkryli, że woda wodorowa może zmniejszać stres oksydacyjny i zapobiegać pogorszeniu funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci oraz osłabiać neurodegenerację i wydłużać średnią długość życia myszy. Ponadto przeprowadzili randomizowane badanie kliniczne, które wykazało, że wodór może znacznie poprawić funkcje poznawcze u nosicieli genotypu apolipoproteiny E4. 73Ostatnio coraz więcej dowodów wskazuje, że apolipoproteina E uczestniczy w działaniu przeciwzapalnym, antyoksydacyjnym i antyapoptotycznym w procesie urazów mózgu. 74 Uważa się jednak, że apolipoproteina E4 odgrywa rolę w promowaniu utleniania, fosforylacji białka tau i produkcji Aβ w patologicznym procesie AD. 40 Wszystkie badania eksperymentalne przedstawiono w:Tabela 1. Liczne badania są nadal w toku, a badania kliniczne prowadzone są stopniowo w całym kraju.

Z epidemiologicznego punktu widzenia kobiety mają zwykle bardziej rozległe objawy otępienia i doświadczają cięższej degeneracji poznawczej niż mężczyźni podczas progresji AD. 75 A utrata hormonów jajnikowych jest uważana za podatną na AD u kobiet w okresie menopauzy. 76 Podczas gdy woda bogata w wodór może zmniejszyć spadek poziomu estrogenów w mózgu u kobiet. 50Dlatego wodoroterapia starszych kobiet z AD może mieć lepszy efekt. Jednak specyficzny mechanizm, w jaki sposób cząsteczki wodoru hamują utratę estrogenu, pozostaje niejasny i potrzebne są dalsze badania. Z jednej strony oś Sirt1-FoxO3A może stanowić nowy cel leczenia AD. Z drugiej strony w patologii AD nie można pominąć dysfunkcji mitochondriów, co może być kolejnym kierunkiem w diagnostyce i leczeniu AD w przyszłości. Obecnie stwierdzono, że katepsyna B wiąże się z aktywacją inflammasomu NLRP3 w AD. 77 Zatem to, czy katepsyna B jest celem terapii wodorowej, wymaga również dalszych badań.

Wnioski

Wodór jest powszechnym nietoksycznym i bezpiecznym gazem medycznym, a jego korzystny wpływ na AD potwierdzono w wielu badaniach, głównie poprzez działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, antyapoptotyczne oraz regulację zarówno autofagii, jak i szlaku sygnalizacji hormonalnej. Rozpoczęły się badania kliniczne na małą skalę nad rolą wodoru w AD, więc wodór jest nowym rodzajem gazu medycznego o wielkich perspektywach rozwoju i oczekujemy wdrożenia badań klinicznych na większą skalę.