Sai Li 1 † , Rongrong Liao 2 † , Xiaoyan Sheng 2 † , Xiaojun Luo 3 , Xin Zhang 1 , Xiaomin Wen 3 , Jin Zhou 2 * i Kang Peng 1,3 *
1 Oddział Farmacji, Zintegrowany Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Południowy Uniwersytet Medyczny, Guangzhou, Chiny
2 Oddział Pielęgniarski, Zintegrowany Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Południowy Uniwersytet Medyczny, Kanton, Chiny
3 Centrum Profilaktyki Chorób, Zintegrowany Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Południowy Uniwersytet Medyczny, Kanton, Chiny
Cząsteczki sygnalizujące gaz (GSM), złożone z tlenu, tlenku węgla, tlenku azotu, siarkowodoru itp., Odgrywają kluczową rolę w regulacji transdukcji sygnału i homeostazy komórkowej. Co ciekawe, dzięki różnym podawaniom cząsteczki te wykazują również potencjał w leczeniu raka. Ostatnio wodór gazowy (wzór: H 2) pojawia się jako kolejny GSM, który ma wiele bioaktywności, w tym przeciwzapalne, przeciwreaktywne formy tlenu i przeciwnowotworowe.
Coraz więcej dowodów wskazuje, że wodór gazowy może łagodzić skutki uboczne powodowane przez konwencjonalne chemioterapeutyki lub hamować wzrost komórek rakowych i ksenoprzeszczepów guza, co sugeruje jego szerokie i skuteczne zastosowanie w terapii klinicznej. W bieżącym przeglądzie podsumowujemy te badania i omawiamy leżące u ich podstaw mechanizmy. Zastosowanie gazowego wodoru w leczeniu raka jest wciąż na początkowym etapie, uzasadnione są dalsze badania mechanistyczne i opracowanie przenośnych instrumentów.
Wprowadzenie
Gazowe cząsteczki sygnalizacyjne (GSM) to grupa cząsteczek gazowych, takich jak tlen ( 1 ), tlenek azotu ( 2 ), tlenek węgla ( 3 ), siarkowodór ( 4 ), dwutlenek siarki ( 5 , 6 ), etylen ( 7) , 8 ), itp. Te cząsteczki gazowe pełnią wiele krytycznych funkcji w regulacji biologii komórki in vivo poprzez transdukcję sygnału ( 9 ). Co więcej, niektóre GSMs mogą służyć jako środki lecznicze w raku pierwotnym, jak i w odpornej na wiele leków leczenia raka przy stosowaniu w kompozycjach bezpośrednio lub pewnych farmaceutycznych ( 9 – 13). Ponadto niektóre z tych GSM mogą być generowane w organizmie przez różne bakterie lub enzymy, takie jak tlenek azotu, siarkowodór, co wskazuje, że są one bardziej kompatybilnymi cząsteczkami, które mogą wykazywać mniej szkodliwych skutków w porównaniu z konwencjonalnymi chemioterapeutykami ( 9 , 14 , 15 ) . Ostatnio gazowy wodór został uznany za kolejny ważny GSM w biologii, wykazując atrakcyjny potencjał w opiece zdrowotnej dla jej roli w zapobieganiu kontuzji komórek z różnych atakowania ( 16 – 19 ).
Wodór o wzorze H 2 , wodór jest najlżejszym cząsteczki w przyrodzie, która stanowi tylko około 0,5 części na milion (ppm) w całości gazów. Naturalnie wodór jest bezbarwnym, bezwonnym, pozbawionym smaku, nietoksycznym, wysoce łatwopalnym gazem, który może tworzyć wybuchowe mieszaniny z powietrzem w stężeniach od 4 do 74%, które mogą być wyzwalane przez iskrę, ciepło lub światło słoneczne. Wodór gazowy może być wytwarzany w niewielkich ilościach przez hydrogenazę niektórych członków mikrobioty przewodu pokarmowego człowieka z niewchłoniętych węglowodanów w jelicie w wyniku degradacji i metabolizmu ( 20 , 21 ), który następnie jest częściowo rozpraszany do krwiobiegu i uwalniany i wykrywany w wydychanym powietrzu ( 20 ), wskazując, że może służyć jako biomarker.
Jako najlżejsza cząsteczka w naturalnym wodorze, gazowy wodór wykazuje atrakcyjne właściwości penetracji, ponieważ może szybko dyfundować przez błony komórkowe ( 22 , 23 ). Badanie na modelu zwierzęcym wykazało, że po doustnym podaniu super bogatej w wodór wody (HSRW) i dootrzewnowym podaniu bardzo bogatej w wodór soli fizjologicznej (HSRS), stężenie wodoru osiągnęło szczyt po 5 minutach; podczas gdy przy dożylnym podaniu HSRS trwało to 1 minutę ( 23 ). W innym badaniu in vivo testowano dystrybucję wodoru w mózgu, wątrobie, nerkach, tłuszczu krezkowym i mięśniach ud u szczura po inhalacji 3% gazowego wodoru ( 24). Kolejność stężeń wodoru, gdy osiągnął stan nasycenia, była następująca: wątroba, mózg, krezka, mięśnie, nerki, co wskazuje na różne rozmieszczenie narządów szczurów. Z wyjątkiem tego, że mięsień uda wymagał dłuższego czasu do nasycenia, pozostałe narządy potrzebują 5–10 minut, aby osiągnąć Cmax (maksymalne stężenie wodoru). Tymczasem wątroba miała najwyższe Cmax ( 24 ). Informacje mogą kierować przyszłym klinicznym zastosowaniem wodoru.
Wodór H2 inhalacje – chociaż wodór był badany jako terapia w mysim modelu płaskonabłonkowego raka skóry już w 1975 r. ( 25 ), jego potencjał w zastosowaniach medycznych nie był szeroko badany aż do 2007 r., Kiedy to Oshawa i wsp. poinformowali, że wodór może złagodzić uszkodzenie mózgu związane z niedokrwieniem i reperfuzyjnością poprzez selektywną redukcję cytotoksycznych reaktywnych form tlenu (ROS), w tym rodnika hydroksylowego (• OH) i nadtlenoazotynu (ONOO-) ( 26 ), co wzbudziło światowe zainteresowanie. W przypadku różnych form użytkowych gaz wodór służył jako środek terapeutyczny w różnych chorobach, takich jak choroba Parkinsona ( 27 , 28 ), reumatoidalne zapalenie stawów ( 29 ), uszkodzenie mózgu ( 30 ), niedokrwienny uraz reperfuzyjny (31 , 32 ) i cukrzyca ( 33 , 34 ) itp.
Co ważniejsze, wykazano, że wodór poprawia kliniczne punkty końcowe i markery zastępcze, od chorób metabolicznych po przewlekłe ogólnoustrojowe zaburzenia zapalne i raka ( 17 ). Badanie kliniczne z 2016 roku wykazało, że wdychanie gazowego wodoru jest bezpieczne u pacjentów z zespołem po zatrzymaniu krążenia ( 35 ), a jego dalsze zastosowanie terapeutyczne w innych schorzeniach stało się jeszcze bardziej atrakcyjne.
W obecnym przeglądzie zajmujemy się jego zastosowaniem w leczeniu raka. Zazwyczaj wodór gazowy może wywierać swoje funkcje biologiczne poprzez regulację ROS, stanów zapalnych i apoptozy.
Gazowy wodór selektywnie usuwa rodniki hydroksylowe i nadtlenoazotyn oraz reguluje niektóre enzymy przeciwutleniające
Jak dotąd wiele badań wykazało, że wodór nie jest ukierunkowany na określone białka, ale reguluje kilka kluczowych graczy w raku, w tym RFT i niektóre enzymy przeciwutleniające ( 36 ).
RFT odnosi się do szeregu niestabilnych cząsteczek zawierających tlen, w tym tlenu singletowego (O 2 •), nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ), rodnika hydroksylowego (• OH), ponadtlenku (∙ O–2•O2-), tlenek azotu (NO •) i nadtlenoazotyn (ONOO – ) itp. ( 37 , 38 ). Po wytworzeniu in vivo , ze względu na swoją wysoką reaktywność, RFT mogą atakować białka, DNA / RNA i lipidy w komórkach, wywołując wyraźne uszkodzenia, które mogą prowadzić do apoptozy. Obecność RFT może powodować stres komórkowy i uszkodzenia, które mogą powodować śmierć komórki, poprzez mechanizm znany jako stres oksydacyjny ( 39 , 40 ). Zwykle w warunkach fizycznych komórki, w tym komórki rakowe, zachowują równowagę między wytwarzaniem i eliminacją RFT, co ma ogromne znaczenie dla ich przeżycia ( 41 , 42). Nadmierna produkcja RFT, wynikająca z układu regulacji nierównowagi lub zewnętrznego ataku chemicznego (w tym chemioterapii / radioterapii), może zapoczątkować wewnętrzną kaskadę apoptozy, powodując poważne skutki toksyczne ( 43 – 45 ).
Gazowy wodór może działać jako modulator ROS. Po pierwsze, jak wykazano w badaniu Ohsawa i wsp., Wodór może selektywnie wychwytywać najbardziej cytotoksyczne RFT, • OH, co zostało przetestowane na szczurzym modelu ostrego niedokrwienia mózgu i reperfuzji ( 26 ). Inne badanie potwierdziło również, że wodór gazowy może zmniejszać toksyczność tlenu wynikającą z hiperbarycznego tlenu poprzez efektywną redukcję • OH ( 46 ).
Po drugie, wodór może indukować ekspresję niektórych enzymów przeciwutleniających, które mogą eliminować RFT, i odgrywa kluczową rolę w regulacji homeostazy redoks komórek nowotworowych ( 42 , 47 ). Badania wykazały, że po oczyszczeniu gazowego wodoru dochodzi do ekspresji dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) ( 48 ), oksyganazy hemowej-1 (HO-1) ( 49 ), a także czynnika jądrowego erytroidowego 2 związanego z czynnikiem 2 (Nrf2) ( 50 ), znacznie wzrósł, wzmacniając jego potencjał w zakresie eliminacji ROS.
Regulując ROS, wodór gazowy może działać jako schemat uzupełniający w celu zmniejszenia działań niepożądanych w leczeniu raka, a jednocześnie nie znosi cytotoksyczności innych terapii, takich jak radioterapia i chemioterapia ( 48 , 51 ). Co ciekawe, ze względu na nadprodukcję RFT w komórkach nowotworowych ( 38 ), podanie wodoru może na początku obniżyć poziom RFT, ale prowokuje znacznie większą produkcję RFT w wyniku efektu kompensacyjnego, prowadząc do zabijania komórek rakowych ( 52 ).
Cytokiny zapalne to szereg cząsteczek sygnałowych, które pośredniczą we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, których dysregulacja może przyczyniać się do wielu chorób, w tym raka ( 53 – 55 ). Typowe zapalnych cytokin obejmują interleukiny (IL), wydalanych przez białe ciałka krwi, czynniki martwicy nowotworu (TNFs) wydalanych przez makrofagi, z których oba są umieszczone w sąsiedztwie wiązania rozpoczęciem i postęp raka ( 56 – 59 ), a oba ILS TNFs może być tłumione przez wodór ( 60 , 61 ).
Zapalenie wywołane chemioterapią u chorych na raka powoduje nie tylko poważne skutki uboczne ( 62 , 63 ), ale także prowadzi do przerzutów raka i niepowodzenia leczenia ( 64 , 65 ). Regulując stan zapalny, wodór może zapobiegać powstawaniu i progresji nowotworu, a także zmniejszać skutki uboczne chemioterapii / radioterapii ( 66 ).
Wodór gazowy hamuje / indukuje apoptozę
Apoptoza, określana również jako zaprogramowana śmierć komórki, może być wyzwalana przez sygnały zewnętrzne lub wewnętrzne i wykonywana przez różne szlaki molekularne, które służą jako jedna skuteczna strategia leczenia raka ( 67 , 68 ). Ogólnie apoptozę można wywołać przez (1) prowokowanie receptorów śmierci na powierzchni komórki (takich jak Fas, receptory TNF lub związany z TNF ligand indukujący apoptozę), (2) hamowanie sygnalizacji przeżycia (takich jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu, kinaza białkowa aktywowana mitogenami lub 3-kinazy fosfoinozytydów) oraz (3) aktywacja proapoptotycznych białek z rodziny chłoniaka z limfocytów B (Bcl-2) lub białek hamujących apoptozę (takich jak białka sprzężone z chromosomem X inhibitor białka apoptozy, przeżycie i inhibitor apoptozy) ( 69 , 70).
Gazowy wodór może regulować apoptozę wewnątrzkomórkową, wpływając na ekspresję enzymów związanych z apoptozą. W pewnym stężeniu może służyć jako środek hamujący apoptozę poprzez hamowanie proapoptotycznego białka X związanego z chłoniakiem-2 z limfocytów B (Bax), kaspazy-3, 8, 12 i wzmacnianie antyapoptotycznych komórek B. lymphoma-2 (Bcl-2) ( 71 ) lub jako środek indukujący apoptozę poprzez mechanizmy kontrastowe ( 72 ), co sugeruje jego potencjał w ochronie normalnych komórek przed lekami przeciwnowotworowymi lub w hamowaniu komórek nowotworowych.
Wodór H2 inhalacje łagodzi niekorzystne skutki związane z chemioterapią / radioterapią
Chemioterapia i radioterapia pozostają wiodącymi strategiami leczenia raka ( 73 , 74 ). Jednak pacjenci z nowotworami, otrzymujących te zabiegi często doświadczają zmęczenia i pogorszenia jakości życia ( 75 – 77 ). Uważa się, że gwałtowne generowanie RFT podczas leczenia przyczynia się do działań niepożądanych, powodując niezwykły stres oksydacyjny i stan zapalny ( 41 , 42 , 78 ). Dlatego korzystny z jego właściwości przeciwutleniających, przeciwzapalnych i innych ochronnych dla komórek, wodór gazowy może być stosowany jako adiuwantowy schemat terapeutyczny w celu powstrzymania tych niekorzystnych skutków.
W leczeniu gefitynibu, będącego inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu, pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca często cierpią na ciężkie ostre śródmiąższowe zapalenie płuc ( 79 ). W modelu myszy leczonych doustnym podawaniem gefitynibu i dootrzewnowym wstrzyknięciem naftalenu, który wywołał ciężkie uszkodzenie płuc z powodu stresu oksydacyjnego, leczenie wodą bogatą w wodór znacznie zmniejszyło zapalne cytokiny, takie jak IL-6 i TNFα w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, co prowadziło do w celu złagodzenia zapalenia płuc. Co ważniejsze, woda bogata w wodór nie osłabiła ogólnego działania przeciwnowotworowego gefitynibu zarówno in vitro, jak i in vivopodczas gdy przeciwnie, antagonizował utratę masy ciała wywołaną przez gefitynib i naftalen oraz zwiększał ogólny współczynnik przeżycia, co sugeruje, że gaz wodorowy jest obiecującym środkiem wspomagającym, który ma potencjał do zastosowania w praktyce klinicznej w celu poprawy jakości życia pacjentów z rakiem ( 80 ).
Wodór H2 inhalacje- Doksorubicyna, antybiotyk antracyklinowy, jest skutecznym lekiem przeciwnowotworowym w leczeniu różnych nowotworów, ale jej zastosowanie jest ograniczone w przypadku śmiertelnej kardiomiopatii rozstrzeniowej i hepatotoksyczności ( 81 , 82 ). Jeden in vivobadanie wykazało, że dootrzewnowe wstrzyknięcie soli fizjologicznej bogatej w wodór zmniejszyło śmiertelność i dysfunkcje serca spowodowane przez doksorubicynę. Leczenie to osłabiło również zmiany histopatologiczne w surowicy szczurów, takie jak poziom peptydu natriuretycznego w mózgu (BNP), transaminazy asparaginianowej (AST), transaminazy alaninowej (ALT), albuminy i dialdehydu malonowego (MDA) w surowicy. Pod względem mechanistycznym sól fizjologiczna bogata w wodór znacząco obniżyła poziom RFT oraz cytokin zapalnych TNF-α, IL-1β i IL-6 w tkance serca i wątroby. Sól fizjologiczna bogata w wodór indukowała również mniejszą ekspresję apoptotycznego Bax, rozszczepionej kaspazy-3 i wyższego antyapoptotycznego Bcl-2, co skutkuje mniejszą apoptozą w obu tkankach ( 71). Badanie to sugeruje, że leczenie roztworem soli bogatej w wodór wywiera działanie ochronne poprzez hamowanie zapalnego szlaku TNF-α / IL-6, zwiększanie ekspresji rozszczepionego C8 i stosunku Bcl-2 / Bax oraz osłabianie apoptozy komórek zarówno w tkance serca, jak i wątroby ( 71 ).
Woda bogata w wodór wykazywała również działanie ochronne na nerki przed wywołaną cisplatyną nefrotoksycznością u szczurów. W badaniach, obrazy rezonansu magnetycznego (MRI) z kontrastem zależnym od poziomu utlenienia krwi (BOLD) uzyskane w różnych leczonych grupach wykazały, że poziomy kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi (BUN), dwa parametry związane z nefrotoksycznością, były znacznie wyższe u osób leczonych cisplatyną. grupy niż te w grupie kontrolnej. Uzdatnianie wody bogatej w wodór mogło znacząco odwrócić skutki toksyczne i wykazało znacznie wyższą szybkość relaksacji poprzecznej poprzez eliminację rodników tlenowych ( 83 , 84 ).
Inne badanie wykazało, że zarówno wdychanie gazowego wodoru (1% wodoru w powietrzu), jak i picie wody bogatej w wodór (0,8 mM wodoru w wodzie) może odwrócić śmiertelność i utratę masy ciała spowodowaną przez cisplatynę poprzez jej właściwości przeciwutleniające. Obie terapie poprawiły metamorfozę, czemu towarzyszyło zmniejszenie apoptozy w nerkach i nefrotoksyczność oceniana na podstawie poziomów kreatyniny i BUN w surowicy. Co ważniejsze, wodór nie zaburzał aktywności przeciwnowotworowej cisplatyny przeciwko liniom komórek nowotworowych in vitro oraz u myszy z nowotworem ( 85). Podobne wyniki zaobserwowano również w badaniu Meng i wsp., Ponieważ wykazali, że bogata w wodór sól fizjologiczna może osłabiać uwalnianie hormonu folikulotropowego, podnosić poziom estrogenu, poprawiać rozwój pęcherzyków i zmniejszać uszkodzenia jajników. kora indukowana cisplatyną. W badaniu leczenie cisplatyną indukowało wyższy poziom produktów utleniania, hamowało aktywność enzymu przeciwutleniającego. Podanie soli fizjologicznej bogatej w wodór może odwrócić te toksyczne efekty poprzez zmniejszenie MDA i przywrócenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), katalazy (CAT), dwóch ważnych enzymów przeciwutleniających. Ponadto sól fizjologiczna bogata w wodór stymulowała szlak Nrf2 u szczurów z uszkodzeniem jajników ( 86 ).
Schemat mFOLFOX6, złożony z kwasu folinowego, 5-fluorouracylu i oksaliplatyny, jest stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku przerzutowego raka jelita grubego, ale ma również toksyczne działanie na wątrobę, prowadząc do złej jakości życia pacjenta ( 87 , 88). W Chinach przeprowadzono badanie kliniczne polegające na zbadaniu ochronnego wpływu wody bogatej w wodór na czynność wątroby u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy (włączono 144 pacjentów, z których 136 objęto ostateczną analizą) leczonych chemioterapią mFOLFOX6. Wyniki pokazały, że grupa placebo wykazywała szkodliwe efekty wywołane chemioterapią mFOLFOX6, mierzone podwyższonymi poziomami ALT, AST i bilirubiny pośredniej (IBIL), podczas gdy grupa otrzymująca wodę bogatą w wodór nie wykazywała różnic w czynności wątroby podczas leczenia, prawdopodobnie ze względu na jego aktywność przeciwutleniającą, co wskazuje, że jest obiecującym środkiem ochronnym w łagodzeniu uszkodzenia wątroby związanego z mFOLFOX6 ( 51 ).
Większość negatywnych skutków promieniowania jonizującego w normalnych komórkach jest wywoływana przez rodniki hydroksylowe. Połączenie radioterapii z pewnymi postaciami gazowego wodoru może być korzystne w łagodzeniu tych skutków ubocznych ( 89 ). Rzeczywiście, kilka badań wykazało, że wodór może chronić komórki i myszy przed promieniowaniem ( 48 , 90 ).
Jak testowano na szczurzym modelu uszkodzenia skóry, ustalonym za pomocą wiązki elektronowej 44 Gy, grupa leczona wodą bogatą w wodór wykazywała wyższą dźwignię aktywności SOD oraz niższe MDA i IL-6 w zranionych tkankach niż grupa kontrolna i grupa wodna. Ponadto woda bogata w wodór skracała czas gojenia i zwiększała szybkość gojenia się urazów skóry ( 48 ).
Toksyczność żołądkowo-jelitowa jest częstym skutkiem ubocznym wywoływanym przez radioterapię, która pogarsza jakość życia chorych na raka ( 91). Jak wykazano w badaniu Xiao i wsp. Na modelu myszy, podawanie wodoru i wody przez zgłębnik doustny zwiększyło przeżywalność i masę ciała myszy, które zostały poddane całkowitemu napromieniowaniu brzucha, czemu towarzyszyła poprawa funkcji przewodu pokarmowego i integralność nabłonka jelita cienkiego. Dalsza analiza mikromacierzy ujawniła, że uzdatnianie wody wodorem zwiększyło poziom miR-1968-5p, co następnie zwiększyło jego docelowy gen pierwotnej odpowiedzi różnicowania szpiku 88 (MyD88, mediator w immunopatologii i dynamika mikrobioty jelitowej niektórych chorób jelitowych podobnie jak receptory 9) ekspresja w jelicie cienkim po całkowitym napromieniowaniu jamy brzusznej ( 92 ).
Inne badanie przeprowadzone na pacjentach klinicznych ze złośliwymi guzami wątroby wykazało, że spożywanie wody bogatej w wodór przez 6 tygodni zmniejsza poziom reaktywnego metabolitu tlenu, wodoronadtlenku i utrzymuje biologiczną aktywność przeciwutleniającą we krwi. Co ważne, ocena jakości życia podczas radioterapii uległa znacznej poprawie w grupie wody bogatej w wodór w porównaniu z grupą placebo. Obie grupy wykazywały podobną odpowiedź guza na radioterapię, co wskazuje, że spożycie wody bogatej w wodór zmniejszyło stres oksydacyjny wywołany promieniowaniem, jednocześnie nie osłabiając przeciwnowotworowego działania radioterapii ( 93 ).
Wodór H2 inhalacje działa synergistycznie z terapią termiczną
Niedawno jedno z badań wykazało, że wodór może wzmocnić efekt terapii fototermicznej. Zhao i in. zaprojektował uwodornione nanokryształy Pd (nazwane PdH 0.2 ) jako wielofunkcyjny nośnik wodoru, aby umożliwić dostarczanie do guza (dzięki nanokryształowi sześciennego Pd o długości 30 nm) i kontrolowane uwalnianie wodoru biredukcyjnego (dzięki wodór wbudowanemu w sieć Pd ). Jak wykazano w tym badaniu, uwalnianie wodoru można regulować mocą i czasem trwania napromieniania w bliskiej podczerwieni (NIR). Leczenie PdH 0,2Nanokryształy i napromieniowanie NIR prowadzą do większej początkowej utraty RFT w komórkach rakowych, a późniejsze odbicie ROS było również znacznie wyższe niż w normalnych komórkach, co skutkowało większą apoptozą i poważnym zahamowaniem metabolizmu mitochondrialnego w komórkach rakowych, ale nie w normalnych komórkach. Połączenie nanokryształów PdH 0,2 z napromieniowaniem NIR znacząco poprawiło przeciwnowotworowe działanie termoterapii , osiągając synergiczny efekt przeciwnowotworowy. Ocena bezpieczeństwa in vivo wykazała, że wstrzyknięta dawka nanokryształów 10 mg kg -1 PdH 0,2 nie spowodowała śmierci, żadnych zmian w kilku wskaźnikach krwi i nie wpływała na funkcje wątroby i nerek. W modelu mysiego raka piersi 4T1 i modelu czerniaka B16-F10, połączone PdH0,2 nanokryształów i radioterapia NIR wykazały synergiczne działanie przeciwnowotworowe, prowadząc do niezwykłego hamowania guza w porównaniu z terapią termiczną. Tymczasem grupa skojarzona nie wykazała widocznych uszkodzeń serca, wątroby, śledziony, płuc i nerek, co wskazuje na odpowiednie bezpieczeństwo i zgodność tkanek ( 52 ).
Li i in. podali, że spożycie wody bogatej w wodór łagodziło uszkodzenie nerek spowodowane przez nitrylotrioctan żelaza (Fe-NTA) u szczurów, o czym świadczy zmniejszony poziom kreatyniny i BUN w surowicy. Woda bogata w wodór stłumiła stres oksydacyjny wywołany przez Fe-NTA poprzez zmniejszenie peroksydacji lipidów, ONOO –oraz hamowanie aktywności oksydazy NADPH i oksydazy ksantynowej, a także poprzez zwiększanie aktywności katalazy przeciwutleniającej i przywracanie funkcji mitochondriów w nerkach. W konsekwencji, działanie wodoru powodowało znaczne złagodzenie cytokin zapalnych indukowanych przez Fe-NTA, takich jak NF-κB, IL-6 i białko chemotaktyczne monocytów-1. Co ważniejsze, spożycie wody bogatej w wodór hamowało ekspresję kilku białek związanych z rakiem, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), fosforylacji przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) oraz proliferującego antygenu jądrowego (PCNA) u szczurów, powodując mniejsza częstość występowania raka nerkowokomórkowego i zahamowanie wzrostu guza. Praca ta sugeruje, że woda bogata w wodór jest obiecującym schematem łagodzenia uszkodzeń nerek wywołanych przez Fe-NTA i tłumienia wczesnych zdarzeń nowotworowych (66 ).
Bezalkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) wywołane stresem oksydacyjnym wywołanym różnymi bodźcami jest jedną z przyczyn hepatokarcynogenezy ( 94 , 95 ). W modelu mysim podanie wody bogatej w wodór obniżyło poziom cholesterolu w wątrobie, ekspresję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów-α (PPARα) i zwiększyło działanie przeciwutleniające w wątrobie w porównaniu z grupą kontrolną i grupą leczoną pioglitazonem ( 96). Woda bogata w wodór wykazywała silne działanie hamujące na zapalne cytokiny TNF-α i IL-6, stres oksydacyjny i biomarker apoptozy. Jak pokazano w modelu hepatokarcynogenezy związanej z NASH, w grupie leczonej wodą bogatą w wodór częstość występowania nowotworów była mniejsza, a objętości guza mniejsze niż w grupie kontrolnej i leczonej pioglitazonem. Powyższe wyniki wskazują, że woda bogata w wodór może potencjalnie chronić wątrobę i leczyć raka wątroby ( 96 ).
Wodór gazowy hamuje wzrost guza
Nie tylko działa jako terapia adiuwantowa, ale wodór może również hamować wzrost komórek nowotworowych i nowotworowych.
Jak wykazano w badaniu Wang i wsp., Na liniach komórkowych raka płuc A549 i H1975, wodór gazowy hamował proliferację, migrację i inwazję komórek oraz indukował niezwykłą apoptozę, jak testowano przez CCK-8, gojenie się ran, testy transwell i cytometrii przepływowej. Gazowy wodór zatrzymał cykl komórkowy na etapie G2 / M w obu liniach komórkowych poprzez hamowanie ekspresji kilku białek regulujących cykl komórkowy, w tym Cykliny D1, CDK4 i CDK6. Chromosomy 3 (SMC3), kompleks wymagany do kohezji chromosomów podczas cyklu komórkowego ( 97 ), był tłumiony przez wodór poprzez efekty ubikwitynacji. Co ważne, in vivobadanie wykazało, że podczas leczenia wodorem wzrost guza był znacznie zahamowany, a także ekspresja Ki-67, VEGF i SMC3. Dane te sugerują, że wodór może służyć jako nowa metoda leczenia raka płuc ( 98 ).
Ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne stosowanie wodoru gazowego zostało ściśle ograniczone w szpitalach, placówkach medycznych i laboratoriach. Li i in. zaprojektowany zestalonej wodoru zatykające krzemionkowym (H 2 -silica), który może stabilnie uwalnia wodór molekularny w pożywce do hodowli komórkowych. H 2- krzemionka może w sposób zależny od stężenia hamować żywotność komórek ludzkiego raka płaskonabłonkowego przełyku (KYSE-70), podczas gdy do stłumienia prawidłowych ludzkich komórek nabłonka przełyku (HEEpiCs) wymaga wyższej dawki, co wskazuje na jej selektywny profil. Efekt ten został dodatkowo potwierdzony przez test apoptozy i migracji komórek w tych dwóch liniach komórkowych. Badania mechanistyczne ujawniły, że krzemionka H 2 wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez indukowanie H 2 O 2akumulacji, zatrzymania cyklu komórkowego i indukcji apoptozy za pośrednictwem mitochondrialnych szlaków apoptotycznych ( 72 ).
Wodór H2 inhalacje niedawno odkryto, że wodór hamuje komórki macierzyste raka (CSC). Gazowy wodór ograniczył tworzenie kolonii i tworzenie kulek w ludzkich liniach komórkowych raka jajnika Hs38.T i PA-1 poprzez hamowanie markera proliferacji Ki67, markerów komórek macierzystych CD34 i angiogenezy. Uzdatnianie wodoru znacząco zahamowało proliferację, inwazję, migrację zarówno komórek Hs38.T, jak i PA-1. Co ważniejsze, wdychanie gazowego wodoru znacząco hamowało objętość guza, jak pokazano na modelu myszy nagich BALB / c z heteroprzeszczepem Hs38.T ( 99 ).
Inne niedawne badanie również potwierdziło wpływ gazowego wodoru na hamowanie glejaka wielopostaciowego (GBM), najczęstszego złośliwego guza mózgu. Badanie in vitro wykazało, że wodór gazowy hamował kilka markerów zaangażowanych w macierzystość, powodując zahamowanie tworzenia się kulek, migracji komórek, inwazji i tworzenia kolonii komórek glejaka. Wdychając gaz wodorowy (67%) przez 1 godzinę, 2 razy dziennie, wzrost GBM został znacząco zahamowany, a wskaźnik przeżycia poprawił się w szczurzym ortotopowym modelu glejaka, co sugeruje, że wodór może być obiecującym środkiem w leczeniu GBM ( 100 ).
Dyskusja
Wodór został uznany za jeden gaz medyczny, który ma potencjał w leczeniu chorób układu krążenia, chorób zapalnych, zaburzeń neurodegeneracyjnych i raka ( 17 , 60 ). Jako zmiatacz rodników hydroksylowych i nadtlenoazotynowych oraz ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, wodór może działać w celu zapobiegania / łagodzenia niekorzystnych skutków chemioterapii i radioterapii bez uszczerbku dla ich potencjału przeciwnowotworowego (jak podsumowano w tabeli 1 i na rycinie 1 ). . Wodór gazowy może również działać samodzielnie lub synergistycznie z inną terapią w celu zahamowania wzrostu guza poprzez indukcję apoptozy, hamowanie czynników związanych z CSC i cyklem komórkowym itp. (Podsumowano w Tabeli 1 ).
TABELA 1
Tabela 1 . Podsumowanie różnych receptur, zastosowań, mechanizmów działania H 2 w leczeniu raka.
Co ważniejsze, w większości badań wodór wykazał profil bezpieczeństwa i pewną selektywność w stosunku do komórek rakowych w porównaniu z normalnymi komórkami, co ma kluczowe znaczenie dla badań klinicznych. Trwa obecnie jedno badanie kliniczne (NCT03818347), którego celem jest zbadanie wodoru w rehabilitacji raka w Chinach.
Jak dotąd okazało się, że dostępnych i wygodnych jest kilka metod dostarczania, w tym inhalacja, picie wody rozpuszczonej w wodorze, wstrzyknięcie soli fizjologicznej nasyconej wodorem i kąpiel wodorowa ( 101 ). Woda bogata w wodór jest nietoksyczna, niedroga, łatwa do podania i może łatwo przenikać do tkanek i komórek ( 102 ), przekraczać barierę krew-mózg ( 103 ), co sugeruje jej potencjał w leczeniu guza mózgu. Potrzebne będą dalsze urządzenia przenośne, które są dobrze zaprojektowane i wystarczająco bezpieczne.
Jednak w odniesieniu do jego właściwości leczniczych, takich jak dawkowanie i sposób podawania lub możliwe działania niepożądane i stosowanie w określonych populacjach, dostępnych jest mniej informacji. Jego mechanizm, cel, wskazania również nie są jasne, dalsze badania są uzasadnione.
Bibliografia
1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Normobaric Oxygen Paradox: nowatorski sposób podawania tlenu jako adiuwantowego leczenia raka? Med Hypotheses . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016 / j.mehy.2010.11.022
2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. Dawcy NO i HNO, nitrony i nitroksydy: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Med Res Rev . (2018) 38: 1159–87. doi: 10.1002 / med.21461
5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y i wsp. Endogenny dwutlenek siarki hamuje zwapnienie naczyń w związku ze szlakiem sygnałowym TGF-beta / Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17:266. doi: 10.3390 / ijms17030266
6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J i wsp. Rola dwutlenku siarki w regulacji apoptozy kardiomiocytów związanej z mitochondriami u szczurów z uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym izopropylarterenolem. Int J Mol Sci . (2013) 14: 10465–82. doi: 10.3390 / ijms140510465
7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Przesłuchiwanie między brassinosteroidami a etylenem podczas wzrostu roślin i w warunkach stresu abiotycznego. Int J Mol Sci . (2018) 19: 3283. doi: 10.3390 / ijms19103283
8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. Etylen, wczesny marker ogólnoustrojowego zapalenia u ludzi. Sci Rep . (2017) 7: 6889. doi: 10.1038 / s41598-017-05930-9
9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH i wsp. Gazowe cząsteczki sygnałowe i ich zastosowanie w leczeniu opornych nowotworów: od niewidocznych do widocznych. Future Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155 / fmc-2018-0403
10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia raka oparta na donorach tlenku azotu: postępy i perspektywy. J Med Chem . (2017) 60: 7617–35. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.6b01672
11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, i in. Działanie przeciwnowotworowe egzogennego siarkowodoru w komórkach A549 / DDP opornych na cisplatynę. Oncol Rep . (2018) 39: 2969–77. doi: 10.3892 / lub 2018.6362
12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q i wsp. Fotokataliza CO2 do CO w celu ulepszonej terapii przeciwnowotworowej. Adv Mater . (2017) 29: 1703822. doi: 10.1002 / adma.201703822
13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T i wsp. Wytworzona samodzielnie nanoplatforma tlenowa do łagodzenia niedotlenienia i łamania oporności na sonodynamiczne leczenie raka trzustki. Acs Nano . (2017) 11: 12849–62. doi: 10.1021 / acsnano.7b08225
15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, i wsp. Przegląd syntezy, metabolizmu i pomiaru siarkowodoru: czy modulacja siarkowodoru jest nowatorskim lekiem na raka? Sygnał przeciwutleniający Redox . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089 / ars.2017.7058
18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Wodór gazowy: od medycyny klinicznej do nowej cząsteczki ergogenicznej dla sportowców sportowych. Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139 / cjpp-2019-0067
20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, i wsp. Wzrost stężenia wodoru w wydychanym powietrzu był skorelowany ze zwężeniem głównego przewodu trzustkowego. J Breath Res . (2018) 12: 36004. doi: 10.1088 / 1752-7163 / aaaf77
23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Oszacowanie stężenia wodoru w tkance szczura przy użyciu hermetycznej rurki po podaniu wodoru różnymi drogami. Sci Rep . (2014) 4: 5485. doi: 10.1038 / srep05485
26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Wodór działa jako przeciwutleniacz leczniczy poprzez selektywną redukcję cytotoksycznych rodników tlenowych. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10,1038 / nm1577
27. Ostojic SM. Niewystarczająca produkcja H 2 przez mikroflorę jelitową i chorobę Parkinsona. Trendy Endocrinol Metab . (2018) 29: 286–8. doi: 10.1016 / j.tem.2018.02.006
28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. Wdychanie gazowego wodoru podnosi poziom 8-hydroksy-2′-deoksyguaniny w moczu w chorobie Parkinsona. Med Gas Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248264
30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q i wsp. Bogata w wodór sól fizjologiczna osłabiła wczesne uszkodzenie mózgu wywołane krwotokiem podpajęczynówkowym u szczurów poprzez hamowanie odpowiedzi zapalnej: możliwy udział szlaku NF-kappaB i inflamasomu NLRP3. Mol Neurobiol . (2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007 / s12035-015-9242-y
31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W i wsp. Wodór w postaci gazowego wodoru osłabia reperfuzyjny uraz niedokrwienia mięśnia sercowego niezależnie od postkondensacji u szczurów poprzez osłabianie autofagii wywołanej stresem w siateczce endoplazmatycznej. Cell Physiol Biochem . (2017) 43: 1503–4. doi: 10.1159 / 000481974
32. Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Hamowanie uszkodzenia niedokrwiennej reperfuzji wątroby przy użyciu soli fizjologicznej wystawionej na wyładowanie elektronów w modelu szczurzym. Cell Med . (2013) 5: 83–7. doi: 10.3727 / 215517913X666486
33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J i wsp. Ochronne działanie bogatego w wodór soli fizjologicznej przeciwko zaburzeniom erekcji w modelu szczura z cukrzycą wywołaną streptozotocyną. J Urol . (2013) 190: 350–6. doi: 10.1016 / j.juro.2012.12.001
35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J i wsp. Wykonalność i bezpieczeństwo inhalacji wodoru w zespole po zatrzymaniu krążenia – pierwsze badanie pilotażowe u ludzi. Circ J . (2016) 80: 1870–3. doi: 10.1253 / circj.CJ-16-0127
36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Wodór molekularny: gaz profilaktyczny i terapeutyczny w leczeniu różnych chorób. Oncotarget . (2017) 8: 102653–73. doi: 10.18632 / oncotarget.21130
39. Nita M, Grzybowski A. Rola reaktywnych form tlenu i stresu oksydacyjnego w patomechanizmie chorób oczu związanych z wiekiem i innych patologii przednich i tylnych odcinków oka u dorosłych. Oxid Med Celi Longev . (2016) 2016: 3164734. doi: 10.1155 / 2016/3164734
42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L i wsp. Modulowanie ROS w celu przezwyciężenia oporności wielolekowej w raku. Drug Resist Updat . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016 / j.drup.2018.11.001
43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, et al. Sygnalizacja ROS w warunkach stresu metabolicznego: cross-talk między szlakiem AMPK i AKT. Mol Cancer . (2017) 16:79. doi: 10,1186 / s12943-017-0648-1
44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y i wsp. Disulfiram działa na limfoidalne złośliwe linie komórkowe poprzez aktywację ROS-JNK, jak również hamowanie szlaków Nrf2 i NF-kB. J Transl Med . (2014) 12:163. doi: 10,1186 / 1479-5876-12-163
46. Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Wodór łagodzi toksyczność tlenu poprzez redukcję poziomu rodników hydroksylowych w komórkach PC12. PLoS ONE . (2017) 12: e173645. doi: 10.1371 / journal.pone.0173645
47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G i wsp. Gazowy wodór łagodzi uszkodzenia jelit spowodowane ciężką sepsą u myszy poprzez zwiększenie ekspresji oksygenazy hemowej-1. Szok . (2015) 44: 90–8. doi: 10.1097 / SHK.0000000000000382
48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W i wsp. Leczniczy wpływ wody bogatej w wodór na ostre uszkodzenia skóry u szczurów wywołane promieniowaniem. J Radiat Res . (2019) 60: 17–22. doi: 10.1093 / jrr / rry074
50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y i wsp. Ochronne działanie wodoru w ostrym uszkodzeniu płuc wywołanym posocznicą poprzez regulację funkcji i dynamiki mitochondriów. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016 / j.intimp.2018.10.012
51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Ochronny wpływ wody bogatej w wodór na czynność wątroby pacjentów z rakiem jelita grubego leczonych chemioterapią mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892 / mco.2017.1409
54. Dermond O, Ruegg C. Hamowanie angiogenezy guza przez niesteroidowe leki przeciwzapalne: wyłaniające się mechanizmy i perspektywy terapeutyczne. Drug Resist Updat . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054 / drup.2001.0219
55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Regulacja splatania cytokin prozapalnych i chemokin: na styku układu neuroendokrynnego i odpornościowego. Biomolecules . (2015) 5: 2073–100. doi: 10.3390 / biom5032073
58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Białka zapalne pochodzące z osocza pozwalają przewidzieć raka płaskonabłonkowego jamy ustnej. Front Oncol . (2018) 8: 585. doi: 10.3389 / fonc.2018.00585
60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Wpływ wodoru na polaryzację makrofagów i mikrogleju w modelu udaru. Med Gas Res . (2018) 8: 154–9. doi: 10.4103 / 2045-9912.248266
61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. Wdychanie gazowego wodoru łagodzi stany zapalne dróg oddechowych i stres oksydacyjny u myszy z alergią na astmę. Asthma Res Practice . (2018) 4: 3. doi: 10.1186 / s40733-018-0040-y
62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, i wsp. Zakłócenie bariery krew-mózg za pośrednictwem cytokin jako kanał neurotoksyczności związanej z rakiem / chemioterapią i dysfunkcji poznawczych. Int J Cancer . (2016) 139: 2635–45. doi: 10.1002 / ijc.30252
63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT i wsp. Związek cytokin prozapalnych i zaburzeń poznawczych związanych z chemioterapią u chorych na raka piersi: wieloośrodkowe, prospektywne badanie kohortowe. Ann Oncol . (2015) 26: 1446–51. doi: 10.1093 / annonc / mdv206
65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Zapalenie i rak trzustki: skup się na metabolizmie, cytokinach i odporności. Int J Mol Sci . (2019) 20: E676. doi: 10.3390 / ijms20030676
66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Spożycie wody bogatej w wodór chroni przed nefrotoksycznością wywołaną przez nitrylotrioctan żelaza (III) i wczesnymi zdarzeniami promocyjnymi nowotworów u szczurów. Food Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016 / j.fct.2013.10.004
70. Kumar S. Kaspaza 2 w apoptozie, odpowiedzi na uszkodzenia DNA i supresji nowotworów: już nie zagadka? Nat Rev Cancer . (2009) 9: 897–903. doi: 10.1038 / nrc2745
71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Bogata w wodór sól fizjologiczna łagodzi uszkodzenia serca i wątroby u szczurów z doksorubicyną poprzez hamowanie stanu zapalnego i apoptozy. Mediators Inflamm . (2016) 2016: 1320365. doi: 10.1155 / 2016/1320365
72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Wpływ krzemionki okludującej wodorowej na migrację i apoptozę w ludzkich komórkach przełyku in vitro . Med Gas Res . (2017) 7: 76–85. doi: 10.4103 / 2045-9912.208510
74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Nowatorskie terapeutyki w połączeniu z radioterapią w celu poprawy leczenia raka: uzasadnienie, mechanizmy działania i perspektywa kliniczna. Drug Resist Updat . (2010) 13: 29–43. doi: 10.1016 / j.drup.2010.01.002
75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Jakość życia związana ze stanem zdrowia po leczeniu złośliwych guzów kości: badanie uzupełniające w Chinach. Asian Pac J Cancer Poprz . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314 / APJCP.2012.13.7.3099
76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictors of fatigue in cancer patient: a longitudinal study. Wesprzyj opiekę nad rakiem . (2019) 120: 425–32. doi: 10.1007 / s00520-019-4660-4
77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predictors of chemioterapeutyczna ciężka niedokrwistość u pacjentów z rakiem otrzymujących chemioterapię. Wesprzyj opiekę nad rakiem . (2019). doi: 10.1007 / s00520-019-04780-7. [Wydanie elektroniczne przed papierowym].
78. Schumacker PT. Reaktywne formy tlenu w komórkach rakowych: żyj mieczem, giń od miecza. Cancer Cell . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016 / j.ccr.2006.08.015
79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, i wsp. Ciężkie, ostre śródmiąższowe zapalenie płuc i gefitynib. Lancet . (2003) 361: 137–9. doi: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12190-3
81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J i wsp. Podwójnie ukierunkowany i wrażliwy na pH kompleks proleku i mikropęcherzyków doksorubicyny z ultradźwiękami do leczenia nowotworów. Teranostyka . (2017) 7: 452–65. doi: 10,7150 / thno 16677
83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Badanie efektu ochronnego wody bogatej w wodór przeciwko nefrotoksyczności wywołanej cisplatyną u szczurów przy użyciu obrazowania rezonansu magnetycznego zależnego od poziomu utleniania krwi. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12. doi: 10.1007 / s11604-011-0588-4
84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Eksperymentalna weryfikacja ochronnego działania wody bogatej w wodór przeciwko nefrotoksyczności indukowanej cisplatyną u szczurów przy użyciu dynamicznej CT wzmocnionej kontrastem. Br J Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259 / bjr / 25604811
85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Wodór molekularny łagodzi nefrotoksyczność indukowaną przez lek przeciwnowotworowy cisplatynę bez osłabiania aktywności przeciwnowotworowej u myszy. Cancer Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007 / s00280-008-0924-2
88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, i wsp. Badanie II fazy 5-fluorouracylu / L-leukoworyny / oksaliplatyny. (mFOLFOX6) u japońskich pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym gruczolakorakiem jelita cienkiego. Int J Clin Oncol . (2017) 22: 905–12. doi: 10.1007 / s10147-017-1138-6
89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, Cui J, Li B, i wsp. Możliwa strategia zapobiegania popromiennemu zapaleniu płuc: połączenie radioterapii z inhalacją w aerozolu bogatego w wodór roztworu. Med Sci Monit . (2011) 17: Y1–4. doi: 10,12659 / MSM.881698
92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, i wsp. Wodór-woda łagodzi toksyczność żołądkowo-jelitową wywołaną promieniowaniem poprzez wpływ MyD88 na mikroflorę jelitową. Exp Mol Med . (2018) 50: e433. doi: 10.1038 / emm.2017.246
93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, i wsp. Wpływ picia wody bogatej w wodór na jakość życia pacjentów leczonych radioterapią na nowotwory wątroby. Med Gas Res . (2011) 1:11. doi: 10,1186 / 2045-9912-1-11
94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM, et al. Hiperlipidemia i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby predysponują do rozwoju raka wątrobowokomórkowego bez marskości wątroby. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097 / MCG.0000000000001062
96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T i wsp. Woda bogata w wodór zapobiega rozwojowi niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i towarzyszącej mu hepatokarcynogenezy u myszy. Hepatologia . (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002 / hep.25782
97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, et al. Ilościowe loci cech na chromosomach 3 i 17 wpływają na fenotypy zespołu metabolicznego. Proc Natl Acad Sci USA . (2000) 97: 14478-83. doi: 10.1073 / pnas.97.26.14478
98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Wodór hamuje progresję raka płuc poprzez celowanie w SMC3. Biomed Pharmacother . (2018) 104: 788–97. doi: 10.1016 / j.biopha.2018.05.055
99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P i wsp. Potencjał terapeutyczny wodoru cząsteczkowego w raku jajnika. Transl Cancer Res . (2018) 7: 988–95. doi: 10.21037 / tcr.2018.07.09
100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX i wsp. Wodór cząsteczkowy hamuje wzrost glejaka poprzez indukowanie różnicowania komórek macierzystych glejaka. Stem Cell Res Ther . (2019) 10:145. doi: 10.1186 / s13287-019-1241-x
101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH, i wsp. Przegląd wodoru jako nowej terapii medycznej. Hepatogastroenterology . (2012) 59: 1026–32. doi: 10,5754 / hge11883
103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Ewolucja wodoru cząsteczkowego: godna uwagi potencjalna terapia o znaczeniu klinicznym. Med Gas Res . (2013) 3:10. doi: 10,1186 / 2045-9912-3-10
Ryc.1 . Wodór w leczeniu raka.
