Wodór H2 terapia dla pacjentów z COVID-19

Pełna treść publikacji 

Fuxun Yang ^† , Ruiming Yue ^† , Xiaoxiu Luo, Rongan Liu ^* i Xiaobo Huang ^*  Departament Krytycznej Opieki Medycznej, Prowincjonalny Szpital Ludowy Syczuan, Chengdu, Chiny

Wodór H2 terapia – Wprowadzenie

Odkąd choroba koronawirusa 2019 (COVID-19) została po raz pierwszy zgłoszona w Wuhan pod koniec grudnia 2019 r., Szybko stała się szóstym co do wielkości zagrożeniem zdrowia publicznego i sprawą o międzynarodowym znaczeniu ( Lai i in., 2020 ). Do godziny 11:00 w dniu 31 lipca 2020 roku na świecie odnotowano 17328002 potwierdzonych przypadków, a skumulowana liczba zgonów wyniosła 670287 przy ogólnej śmiertelności 3,8% ( https://covid19.who.int/ ). Co więcej, nie ma konkretnego leku ani szczepionki przeciwwirusowej, które można by zastosować do zapobiegania COVID-19. Huang i in. (2020) stwierdzili, że stężenia IL-2, IL-7, IL-10 i TNF-α w osoczu u ciężkich lub krytycznych pacjentów były wyższe niż u innych pacjentów. Jest to zgodne z patologicznymi ustaleniami Wang Fushen (Liu i in., 2020 ; Xu Z. i in., 2020 ). Dlatego Chen i wsp. sugerują, że burza cytokin jest jednym z najważniejszych czynników wywołujących chorobę u pacjentów w stanie krytycznym ( Chen i in., 2020 ). Obecnie nie ma konkretnego leku, który można by zastosować do leczenia burz cytokinowych.

Wodór to bezbarwny, bezwonny i pozbawiony smaku gaz. W 2007 roku Ohsawa i wsp. (2007) opublikowali artykuł w Naturepodkreślając, że wdychanie 2% wodoru może selektywnie wyeliminować rodnik hydroksylowy (OH) i anion nadtlenoazotynowy (ONOO−) i znacząco poprawić uszkodzenie mózgu szczurów spowodowane niedokrwieniem i reperfuzyjnością, co zapoczątkowało gwałtowny wzrost badań biologii molekularnej opartych na wodorze. Do tej pory szeroko badano biologiczne skutki wodoru. W oparciu o jego działanie biologiczne, takie jak działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne, przeciwapoptozowe i regulujące hormony, ustalono, że wodór ma działanie ochronne przed różnymi chorobami. W szczególności małe właściwości molekularne wodoru zapewniają, że szybko dociera do pęcherzyków płucnych, co sugeruje wyjątkową zaletę w chorobach płuc. Biorąc pod uwagę obecną epidemię i w oparciu o doświadczenie kliniczne, bezpieczeństwo, funkcjonalność i prostą promocję kliniczną,

Wodór H2 – podstawy

Wodór i burza cytokin

Wodór H2 terapia – Komórki odpornościowe mogą zostać aktywowane, wytwarzając cytokiny prozapalne, w tym czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α), interleukiny (takie jak IL-1β i IL-6) oraz interferon-γ (IFN-γ) ( Taniguchi i Karin , 2018 ). Efektem cytokin jest aktywacja oksydazy NADPH w leukocytach, co prowadzi do produkcji reaktywnych form tlenu (RFT), takich jak ponadtlenek, rodniki hydroksylowe i tlen singletowy ( Liu et al., 2015 ). W 1993 roku Ferrara i wsp. jako pierwszy zaproponował koncepcję burzy cytokinowej w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi ( Ferrara i wsp., 1993 ). Stwierdzono, że zakażenie koronawirusem SARS wywołuje burzę cytokinową związaną z interferonem-γ, co może być związane z uszkodzeniem immunopatologicznym obserwowanym u pacjentów z SARS ( Huang et al., 2005). W 2005 r. Badanie ptasiej grypy A H5N1 zasugerowało, że wysokie miano wirusa i wynikająca z tego intensywna odpowiedź zapalna są kluczem do jej wystąpienia ( de Jong i in., 2006 ). Burze cytokin odnotowano również w przypadku grypy ( Kalil i Thomas, 2019 ) oraz zespołu oddechowego na Bliskim Wschodzie ( MERS ) ( Channappanavar i Perlman, 2017). Obecnie czynnik powodujący burze cytokin nie jest jasny, ale ogólnie uważa się, że układ odpornościowy przesadnie reaguje na nowe i wysoce patogenne patogeny. Związane z tym zaburzenie równowagi immunologicznej sieci regulacyjnej, brak ujemnego sprzężenia zwrotnego i ciągłe samo-wzmacnianie dodatniego sprzężenia zwrotnego prowadzi do nieprawidłowego wzrostu wielu rodzajów cytokin, a ostatecznie do burzy cytokin.

Chociaż patofizjologiczny mechanizm leżący u podstaw COVID-19 nie jest do końca poznany, doniesiono, że u pacjentów z COVID-19 występują duże ilości cytokin, takich jak IL-1 β, INF-γ, IP-10 i MCP-1, które może aktywować komórki Th1. Stwierdzono, że stężenia G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-IA i TNF-α u pacjentów w stanie krytycznym były wyższe niż u pacjentów niekrytycznych,Liu i in., 2020 ). Skuteczność terapii anty-receptorem IL6 i glukokortykoidami u pacjentów z COVID-19 została zweryfikowana tylko u niewielkiej liczby pacjentów ( Selvaraj i wsp., 2020 ; Xu X. i wsp., 2020 ). Trwa jednak więcej badań klinicznych dotyczących leczenia COVID-19 tocilizumabem i deksametazonem (NCT04445272, NCT04244591, NCT04381364). Kortykosteroidy hamują zapalenie płuc, ale także hamują odpowiedź immunologiczną i usuwanie patogenów ( Russell i wsp., 2020 ). Ponadto stosowanie terapii anty-receptor IL6 u pacjentów z chorobami reumatycznymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka infekcji ( Rutherford i wsp., 2018). Ze względu na te potencjalne działania niepożądane tocilizumab i deksametazon nie były szeroko stosowane w praktyce klinicznej.

Mechanizm działania wodoru cząsteczkowego H2 w zapobieganiu chorobom

Wodór H2 terapia – Nadmiernie uwalniane cytokiny mogą powodować ostre uszkodzenie płuc u pacjentów. Wzrost poziomu TNF-α doprowadzi do aktywacji zapalnych cytokin, takich jak IL-1, IL-6 i IL-8 ( Chen i wsp., 2015 ). Jednocześnie grupa o wysokiej mobilności box1 (HMGB1) ( Ma i in., 2015 ), CCL2 ( Hillman i in., 2007 ) oraz Egr-1 ( Hoetzel i in., 2008) wszystkie wpływają na uwalnianie czynników zapalnych. Keliang Xie odkrył, że wodór może hamować infiltrację neutrofili i makrofagów w tkance płucnej, hamować aktywność NF-κB i MPO w tkance płuc oraz zmniejszać czynniki zapalne i wydzielanie cytokin w tkance płucnej, w tym TNF-α, IL-1, IL-6 i HMGB1. Wodór może eliminować RFT, takie jak aniony hydroksylowe i nadtlenoazotanowe, przy jednoczesnym zachowaniu normalnego metabolizmu reakcji redoks i innych RFT ( Xie i in., 2012 ). W związku z tym traktowanie wodorem może zmniejszyć poziomy TNF-α, IL-1, IL-1 β, IL-6, IL-8, HMGB1, CCL2 i Egr-1 w tkance płucnej w modelu zwierzęcym ( Huang et al. , 2010a ). Ponadto wdychanie wodoru przez 45 minut może zmniejszyć stan zapalny dróg oddechowych u pacjentów z astmą i POChP (Wang i in., 2020 ). Jednocześnie wcześniejsze badania wykazały, że wzrost IL-10 może hamować syntezę i uwalnianie komórek zapalnych i czynników stymulujących tworzenie kolonii ( Laveda i in., 2006 ).

Wodór H2 terapia – Stwierdzono, że po inhalacji wodoru IL-10 zwiększa się w surowicy i supernatancie plwociny pracowników sanitarnych ( Gong i wsp. 2016 ), co wskazuje, że leczenie to może wpływać na reakcje przeciwzapalne i zmniejszać wtórne obrażenia spowodowane burzami cytokin. Niektórzy krytyczni pacjenci z zapaleniem płuc wymagają wspomagania wentylacją mechaniczną. Może to jednak spowodować uszkodzenie płuc lub pogorszyć pierwotne uszkodzenie płuc. W szczurzym modelu mechanicznie wentylowanego uszkodzenia płuc Huang i wsp. ( Huang i in., 2010a) stwierdzili, że po inhalacji 2% wodoru następuje aktywacja ekspresji NF-kappa B, co sprzyja ekspresji białka antyapoptotycznego Bcl-2, hamuje ekspresję białka apoptotycznego Bax, hamuje ekspresję czynników zapalnych, zmniejsza ocenę histopatologiczną płuc, i złagodzenie obrzęku płuc, a tym samym zmniejszenie ostrego uszkodzenia płuc związanego z wentylacją. Ponadto wodór może hamować szlak Rho / ROCK, zwiększać ekspresję ZO-1 i chronić komórki tkanki płucnej poprzez poprawę przepuszczalności między komórkami i zmniejszenie uszkodzenia płuc ( Zhang i wsp., 2016 ). Dlatego wczesne zastosowanie wodoru u pacjentów z COVID-19 może potencjalnie zahamować uwalnianie cytokin i zmniejszyć uszkodzenie płuc.

Gaz Browna – Wodór dla zdrowia: tło, obserwacje i dane medyczne

Reakcje stresu wodorowego i oksydacyjnego w COVID-19

Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) jest ważnym enzymem przeciwutleniającym w systemie obrony przeciwutleniającej organizmu. Może usuwać różne toksyczne lub utleniające substancje z organizmu, aby wyeliminować uszkodzenia DNA i biologicznych białek funkcjonalnych spowodowanych przez te substancje, aby zachować stabilność środowiska wewnętrznego i przyczynić się do procesów antytoksycznych i przeciwutleniających ( Gwarzo i Muhammad , 2010 ). Po obróbce wodorem można obniżyć zawartość dialdehydu malonowego w tkance płuc, zwiększając aktywność SOD ( Shi et al.2013). Pomaga to w utrzymaniu stabilności wewnętrznego środowiska organizmu w celu uzyskania nadmiernej aktywacji procesów oksydacyjnych i zmniejszenia stresu oksydacyjnego wywołanego przez szlak RFT. Niewydolność wielonarządowa jest częstą przyczyną śmierci krytycznie chorych pacjentów z COVID-19. Wodór może być stosowany do ochrony wielu narządów, w tym serca, nerek i układu nerwowego, poprzez działanie przeciwapoptotyczne i przeciwutleniające, aby utrzymać prawidłową reakcję organizmu i zmniejszyć śmiertelność ( Hayashida i in., 2012 ; Hayashida i in., 2014 ; Homma i in., 2014 ).

Wodór zmniejsza lepkie wydzieliny związane z COVID-19

Na podstawie wyników anatomii patologicznej zespół Liu Lianga odkrył, że oprócz nadmiernych reakcji zapalnych w skrawkach płuc można było zobaczyć wiele lepkich wydzielin, które wyciekły z pęcherzyków płucnych i włóknistych strun, a lepkie wydzieliny koncentrowały się głównie w końcowych oskrzelach ( Liu i in., 2020 ). Jest to niezgodne z kliniczną manifestacją suchego kaszlu bez plwociny. Tlenoterapia kliniczna jest prowadzona głównie przezwdychanie tlenu przez nos z dużym przepływem i nieinwazyjna wentylacja wspomagana respiratorem. Odpowiednio, tryb wentylacji z dodatnim ciśnieniem spowoduje gromadzenie się dystalnych, lepkich wydzielin oskrzelowych, zwiększenie oporu w drogach oddechowych, zmianę efektu tlenoterapii i pogorszenie ogólnoustrojowego niedotlenienia.

Wodór H2 terapia – To odkrycie sugeruje nowe myślenie, które może dostosować schemat stosowany w leczeniu klinicznym. Atomizacja i nawilżanie leków mogą stać się nieodzownymi metodami leczenia, ale w procesie leczenia należy zwrócić uwagę na trzeci stopień ochrony personelu medycznego, aby zapobiec przenoszeniu aerozoli, co zwiększyłoby ryzyko infekcji. Śluz składa się z wody, jonów, lipidów, białek i kompleksów ( Voynow et al., 2006). W modelu zwierzęcym stwierdzono, że śluz w drogach oddechowych odgrywa ważną rolę w mechanizmie obronnym gospodarza, ale wytwarzanie nadmiernej ilości śluzu jest szkodliwe ( Shimizu i in., 2012 ). Muc5ac i Muc5b są składnikami mucyny, a Muc5ac jest wytwarzany przez komórki kubkowe wśród komórek nabłonka dróg oddechowych ( Perezvilar et al., 2006 ). Szczury leczone wodą wzbogaconą wodorem miały zmniejszone uszkodzenia dróg oddechowych, ekspresję Muc5ac i wydzielanie śluzu w modelach POChP wywołanych przez smog ( Ning et al., 2013 ). Dlatego wczesne wdychanie wodoru może sprzyjać rozcieńczaniu plwociny, poprawiać mały opór w drogach oddechowych i łagodzić duszność.

Inhalacja wodorem H2 cząsteczkowego w leczeniu zakażenie wirusem COVID-19

Bezpieczeństwo wodoru

W oparciu o kliniczny test wodoru do leczenia wykorzystuje się absorpcję wodoru i picie wody bogatej w wodór. Potencjalne korzyści przeciwzmęczeniowe i wydajnościowe wody bogatej w wodór (HRW) były przedmiotem zwiększonego zainteresowania badawczego w ciągu ostatnich 5 lat. Na przykład ostra suplementacja HRW przed ćwiczeniami zmniejsza mleczan we krwi przy większej intensywności ćwiczeń, poprawia indukowaną wysiłkiem percepcję wysiłku i zwiększa wydajność wentylacji ( Botek i in.2019 ). Jednocześnie wodór, jako łatwopalna i wybuchowa substancja drobnocząsteczkowa, został opracowany klinicznie i może być bezpiecznie stosowany z dostępem do urządzeń medycznych. Badania kliniczne wykazały, że wodór rozpuszczony w roztworze irygacyjnym zmniejsza uszkodzenie śródbłonka rogówki podczas fakoemulsyfikacji (Igarashi i wsp., 2019 ). Ponadto, oddychanie H ₂ -O ₂ może zmniejszyć wysiłek wdechowy u pacjentów z ostrym ciężkiego zwężenia tchawicy i mogą być bezpiecznie stosowane do tego celu ( Zhou i wsp., 2019 ).

Chociaż gaz H ₂ jest łatwopalny, stężenia <4% razem z tlenem w temperaturze pokojowej są niepalne. Jak wskazuje druga zasada termodynamiki, chociaż możliwych jest kilka procesów fizycznych spełniających pierwszą zasadę, jedynymi procesami zachodzącymi w przyrodzie są te, dla których entropia układu pozostaje stała lub wzrasta. Tak więc, wydychane H ₂ rozprasza natychmiast, bez gromadzenia się lub powoduje zwiększone stężenie przekraczające wdechu H ₂stężenie. Dlatego gaz 2% H ₂ można ostrożnie podawać w szpitalu ( Tamura i in., 2017 ). Podczas tego leczenia bardzo niewielka liczba pacjentów ma objawy, takie jak rzadki stolec, zwiększona częstotliwość wypróżniania, zgaga i ból głowy po wypiciu. Objawy te można złagodzić bez interwencji po zaprzestaniu leczenia wodorem. Jednocześnie objawy te nie powodują poważnych działań niepożądanych, a związane z nimi szkody są minimalne ( Atsunori i in., 2010 ; Huang i in., 2010b ).

Wdychanie wodoru H2 (inhalacja) naprawia i leczy uszkodzenie płuc wywołane Covid-19 i respiratorem.

Wnioski

Podsumowując, stawiamy hipotezę, że wczesne użycie wodoru może złagodzić zniszczenia spowodowane burzą cytokin związaną z COVID-19, zmniejszając uszkodzenie płuc, promując lepki drenaż plwociny, a tym samym zmniejszając częstość występowania krytycznie chorych pacjentów. Do tej pory tylko w jednym innym artykule wspomniano o stosowaniu wodoru w leczeniu pacjentów z COVID-19 ( Guan i in., 2020 ). W przyszłości potrzeba więcej randomizowanych, kontrolowanych badań na dużą skalę, aby klinicznie zweryfikować skuteczność i bezpieczeństwo tego leczenia.