Wodór uznano za gaz medyczny mający potencjał w leczeniu chorób układu krążenia, chorób zapalnych, zaburzeń neurodegeneracyjnych i raka ( 17 , 60 ). Jako zmiatacz rodników hydroksylowych i nadazotynów oraz ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, wodór może zapobiegać/łagodzić niekorzystne skutki chemioterapii i radioterapii, bez uszczerbku dla ich potencjału przeciwnowotworowego (jak podsumowano w Tabeli 1 i Rycinie 1 ) .
Wodór gazowy może także działać samodzielnie lub synergistycznie z innymi terapiami, hamując wzrost guza poprzez indukcję apoptozy, hamowanie czynników związanych z CSC i cyklem komórkowym itp. (podsumowano w Tabeli 1 ) .
To tekst z 2019 roku – dziś nie ma żadnych wątpliwości, że Gaz Browna leczy raka.
Tłumaczenie – Google
Sai Li1 † Rongrong Liao 2 † Xiaoyan Sheng 2 † Xiaojun Luo 3 Xin Zhang 1 Xiaomin Wen 3 Jin Zhou 2 * Kang Peng 1,3 *
1 Katedra Farmacji, Zintegrowany Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Południowy Uniwersytet Medyczny, Guangzhou, Chiny
2 Oddział Pielęgniarstwa, Zintegrowany Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Południowy Uniwersytet Medyczny, Guangzhou, Chiny
3 Centrum Zapobiegawczego Leczenia Chorób, Zintegrowany Szpital Tradycyjnej Medycyny Chińskiej, Południowy Uniwersytet Medyczny, Guangzhou, Chiny
Gazowe cząsteczki sygnalizacyjne (GSM), składające się z tlenu, tlenku węgla, tlenku azotu, siarkowodoru itp., odgrywają kluczową rolę w regulacji przekazywania sygnału i homeostazy komórkowej. Co ciekawe, dzięki różnym podaniom cząsteczki te wykazują również potencjał w leczeniu raka. Ostatnio wodór gazowy (wzór: H 2) jawi się jako kolejny GSM, który posiada wiele bioaktywności, w tym przeciwzapalne, przeciwdziałające reaktywnym formom tlenu i przeciwnowotworowe.
Coraz więcej dowodów wskazuje, że wodór może albo złagodzić skutki uboczne powodowane przez konwencjonalne chemioterapeutyki, albo zahamować wzrost komórek nowotworowych i nowotworu ksenoprzeszczepu, co sugeruje jego szerokie i skuteczne zastosowanie w terapii klinicznej. W bieżącym przeglądzie podsumowujemy te badania i omawiamy mechanizmy leżące u ich podstaw. Zastosowanie wodoru w leczeniu raka jest wciąż w początkowej fazie, uzasadnione są dalsze badania mechanistyczne i rozwój przenośnych instrumentów.
Wstęp
Gazowe cząsteczki sygnalizacyjne (GSM) odnoszą się do grupy cząsteczek gazowych, takich jak tlen ( 1 ), tlenek azotu ( 2 ), tlenek węgla ( 3 ), siarkowodór ( 4 ), dwutlenek siarki ( 5 , 6 ), etylen ( 7 ) , 8 ) itp. Te cząsteczki gazowe pełnią wiele kluczowych funkcji w regulowaniu biologii komórki in vivo poprzez przekazywanie sygnału ( 9 ). Co ważniejsze, niektóre GSM mogą służyć jako środki terapeutyczne w leczeniu raka pierwotnego , a także w leczeniu nowotworów wielolekoopornych, jeśli są stosowane bezpośrednio lub w niektórych postaciach farmaceutycznych ( 9–13). Ponadto niektóre z tych GSM mogą być wytwarzane w organizmie przez różne bakterie lub enzymy, takie jak tlenek azotu, siarkowodór, co wskazuje, że są to cząsteczki bardziej kompatybilne, które mogą wykazywać mniej działań niepożądanych w porównaniu z konwencjonalnymi chemioterapeutykami (9 , 14 , 15 ) . . Ostatnio wodór gazowy został uznany za kolejny ważny GSM w biologii, wykazujący atrakcyjny potencjał w opiece zdrowotnej ze względu na jego rolę w zapobieganiu uszkodzeniom komórek na skutek różnych ataków ( 16 – 19 ).
We wzorze H2 wodór jest najlżejszą cząsteczką w przyrodzie, która stanowi jedynie około 0,5 części na milion (ppm) całego gazu. Naturalnie wodór jest bezbarwnym, bezwonnym, pozbawionym smaku, nietoksycznym i wysoce palnym gazem, który może tworzyć wybuchowe mieszaniny z powietrzem w stężeniach od 4 do 74% i które mogą zostać wywołane przez iskrę, ciepło lub światło słoneczne. Wodór gazowy może być wytwarzany w małych ilościach przez Hydrogenazę niektórych członków mikroflory ludzkiego przewodu pokarmowego z niewchłoniętych węglowodanów w jelitach w wyniku degradacji i metabolizmu ( 20 , 21 ), który następnie jest częściowo dyfundowany do krwiobiegu, uwalniany i wykrywany w wydychanym powietrzu ( 20 ), co wskazuje na jego potencjał jako biomarkera.
Jako najlżejsza cząsteczka w naturze gazowy wodór wykazuje atrakcyjne właściwości penetracyjne, ponieważ może szybko dyfundować przez błony komórkowe ( 22 , 23 ). Badanie na modelu zwierzęcym wykazało, że po doustnym podaniu wody niezwykle bogatej w wodór (HSRW) i dootrzewnowym podaniu soli fizjologicznej bogatej w wodór (HSRS), stężenie wodoru osiągnęło wartość szczytową po 5 minutach; podczas gdy w przypadku dożylnego podania HSRS trwało to 1 minutę ( 23 ). W innym badaniu in vivo sprawdzano dystrybucję wodoru w mózgu, wątrobie, nerkach, tkance tłuszczowej krezki i mięśniach ud u szczurów po wdychaniu 3% gazowego wodoru ( 24). Kolejność stężeń wodoru po osiągnięciu stanu nasycenia była następująca: wątroba, mózg, krezka, mięśnie i nerki, co wskazuje na różne rozmieszczenie pomiędzy narządami u szczurów. Z wyjątkiem mięśnia uda, który potrzebował dłuższego czasu na nasycenie, pozostałe narządy potrzebują 5–10 minut, aby osiągnąć Cmax (maksymalne stężenie wodoru). Tymczasem wątroba miała najwyższe Cmax ( 24 ). Informacje te mogą ukierunkować przyszłe zastosowanie kliniczne wodoru w postaci gazowej.
Chociaż wodór badano jako terapię w mysim modelu raka płaskonabłonkowego skóry już w 1975 r. ( 25 ), jego potencjał w zastosowaniach medycznych został szeroko zbadany dopiero w 2007 r., kiedy Oshawa i in. donoszą, że wodór może złagodzić uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu poprzez selektywne zmniejszenie cytotoksycznych reaktywnych form tlenu (ROS), w tym rodnika hydroksylowego (•OH) i nadtlenoazotynu (ONOO-) ( 26 ), co następnie wzbudziło zainteresowanie całego świata. W różnych postaciach administracyjnych wodór był stosowany jako środek terapeutyczny w leczeniu różnych chorób, takich jak choroba Parkinsona ( 27 , 28 ), reumatoidalne zapalenie stawów ( 29 ), uszkodzenie mózgu ( 30 ), niedokrwienne uszkodzenie reperfuzyjne (31 , 32 ) i cukrzyca ( 33 , 34 ) itd.
Co ważniejsze, wykazano, że wodór poprawia kliniczne punkty końcowe i zastępcze markery, od chorób metabolicznych, przez przewlekłe ogólnoustrojowe zaburzenia zapalne, aż po raka ( 17 ). Badanie kliniczne przeprowadzone w 2016 roku wykazało, że inhalacja gazowego wodoru jest bezpieczna u pacjentów z zespołem po zatrzymaniu krążenia ( 35 ), a jego dalsze zastosowanie terapeutyczne w innych chorobach stało się jeszcze bardziej atrakcyjne.
W bieżącym przeglądzie zwracamy uwagę na jego zastosowanie w leczeniu nowotworów. Zazwyczaj gazowy wodór może pełnić swoje funkcje biologiczne poprzez regulację ROS, stanu zapalnego i apoptozy.
Wodór selektywnie usuwa rodniki hydroksylowe i nadtlenoazotyn oraz reguluje działanie niektórych enzymów przeciwutleniających
Jak dotąd wiele badań wykazało, że wodór nie jest ukierunkowany na określone białka, ale reguluje kilka kluczowych czynników nowotworowych, w tym RFT i niektóre enzymy antyoksydacyjne ( 36 ).
ROS odnosi się do szeregu niestabilnych cząsteczek zawierających tlen, w tym tlenu singletowego (O 2 •), nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ), rodnika hydroksylowego (•OH), ponadtlenku (∙ O−2•O2-), tlenek azotu (NO •) i nadtlenoazotyn (ONOO – ) itp. ( 37 , 38 ). Po wygenerowaniu in vivo , ze względu na swoją wysoką reaktywność, RFT mogą atakować białka, DNA/RNA i lipidy w komórkach, wywołując wyraźne uszkodzenia, które mogą prowadzić do apoptozy. Obecność ROS może powodować stres komórkowy i uszkodzenia, które mogą powodować śmierć komórki, poprzez mechanizm znany jako stres oksydacyjny ( 39 , 40 ). Zwykle w warunkach fizycznych komórki, w tym komórki nowotworowe, utrzymują równowagę pomiędzy wytwarzaniem i eliminacją ROS, co ma ogromne znaczenie dla ich przeżycia ( 41 , 42) .). Nadmierna produkcja RFT, wynikająca z braku równowagi w układzie regulacyjnym lub zewnętrznego ataku chemicznego (w tym chemioterapii/radioterapii), może zainicjować wewnętrzną kaskadę apoptozy, powodując poważne skutki toksyczne ( 43 – 45 ).
Gazowy wodór może działać jako modulator ROS. Po pierwsze, jak wykazano w badaniu Ohsawa i wsp., wodór może selektywnie usuwać najbardziej cytotoksyczne ROS, •OH, jak testowano na szczurzym modelu ostrego niedokrwienia i reperfuzji mózgu ( 26 ) . Inne badanie potwierdziło również, że gazowy wodór może zmniejszyć toksyczność tlenu wynikającą z hiperbarycznego tlenu poprzez skuteczną redukcję •OH ( 46 ).
Po drugie, wodór może indukować ekspresję niektórych enzymów przeciwutleniających, które mogą eliminować RFT, i odgrywa kluczową rolę w regulacji homeostazy redoks komórek nowotworowych ( 42 , 47 ). Badania wykazały, że po obróbce gazowym wodorem ekspresja dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) ( 48 ), oksyganazy hemowej-1 (HO-1) ( 49 ), jak również czynnika jądrowego erytroidalnego 2 związanego z czynnikiem 2 (Nrf2) ( 50 ), znacznie wzrosła, wzmacniając swój potencjał w eliminacji ROS.
Regulując ROS, wodór może działać jako schemat wspomagający, zmniejszający niekorzystne skutki leczenia raka, jednocześnie nie znosząc cytotoksyczności innych terapii, takich jak radioterapia i chemioterapia ( 48 , 51 ). Co ciekawe, ze względu na nadprodukcję RFT w komórkach nowotworowych ( 38 ), podanie gazowego wodoru może na początku obniżyć poziom ROS, ale powoduje znacznie większą produkcję ROS w wyniku efektu kompensacyjnego, prowadząc do zabicia komórek nowotworowych ( 52 ).
Wodór hamuje cytokiny zapalne
Cytokiny zapalne to szereg cząsteczek sygnałowych, które pośredniczą we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, a których rozregulowanie może przyczyniać się do wielu chorób, w tym raka ( 53 – 55 ). Typowe cytokiny zapalne obejmują interleukiny (IL) wydalane przez białe krwinki, czynniki martwicy nowotworu (TNF) wydalane przez makrofagi, przy czym oba wykazują ścisły związek z inicjacją i progresją nowotworu ( 56 – 59 ), a zarówno IL, jak i TNF mogą być tłumione gazowym wodorem ( 60 , 61 ).
Zapalenie wywołane chemioterapią u pacjentów chorych na raka powoduje nie tylko poważne działania niepożądane ( 62 , 63 ), ale także prowadzi do przerzutów raka i niepowodzenia leczenia ( 64 , 65 ). Regulując stan zapalny, wodór może zapobiegać tworzeniu się i progresji nowotworu, a także zmniejszać skutki uboczne spowodowane chemioterapią/radioterapią ( 66 ).
Wodór hamuje/indukuje apoptozę
Apoptoza, nazywana także programowaną śmiercią komórki, może być wyzwalana przez sygnały zewnętrzne lub wewnętrzne i realizowana różnymi szlakami molekularnymi, co stanowi skuteczną strategię leczenia raka ( 67 , 68 ). Ogólnie rzecz biorąc, apoptozę można indukować poprzez (1) prowokację receptorów śmierci na powierzchni komórki (takich jak Fas, receptory TNF lub ligand indukujący apoptozę związany z TNF), (2) tłumienie sygnalizacji przeżycia (takiej jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu, kinazę białkową aktywowaną mitogenami lub 3-kinazy fosfoinozytydowe) oraz (3) aktywację białek z rodziny proapoptotycznych chłoniaka z komórek B-2 (Bcl-2) lub białek antyapoptotycznych regulujących w dół (takich jak połączone z X inhibitor białka apoptozy, przeżywający i inhibitor apoptozy) ( 69 , 70).
Wodór może regulować apoptozę wewnątrzkomórkową, wpływając na ekspresję enzymów związanych z apoptozą. W pewnym stężeniu może służyć jako środek hamujący apoptozę poprzez hamowanie proapoptotycznego białka X związanego z chłoniakiem z komórek B (Bax), kaspazy-3, 8, 12 i wzmacnianie antyapoptotycznego działania komórek B chłoniaka-2 (Bcl-2) ( 71 ) lub jako czynnik indukujący apoptozę poprzez mechanizmy kontrastowe ( 72 ), co sugeruje jego potencjał w ochronie normalnych komórek przed lekami przeciwnowotworowymi lub w tłumieniu komórek nowotworowych.
Chemioterapia i radioterapia pozostają wiodącymi strategiami leczenia raka ( 73 , 74 ). Jednakże pacjenci z nowotworem otrzymujący takie leczenie często doświadczają zmęczenia i pogorszenia jakości życia ( 75 – 77 ). Uważa się, że gwałtownie zwiększone wytwarzanie ROS podczas leczenia przyczynia się do wystąpienia działań niepożądanych, prowadzących do niezwykłego stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego ( 41 , 42 , 78 ). Dlatego też, korzystając ze swoich właściwości przeciwutleniających, przeciwzapalnych i innych właściwości ochronnych komórek, wodór gazowy można zastosować jako uzupełniający schemat terapeutyczny w celu stłumienia tych działań niepożądanych.
Podczas leczenia inhibitorem receptora naskórkowego czynnika wzrostu, gefitynibem, pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc często cierpią na ciężkie, ostre śródmiąższowe zapalenie płuc [ 79 ]. W modelu myszy leczonych doustnym podaniem gefitynibu i dootrzewnowym wstrzyknięciem naftalenu, co spowodowało poważne uszkodzenie płuc w wyniku stresu oksydacyjnego, leczenie wodą bogatą w wodór znacząco zmniejszyło stężenie cytokin zapalnych, takich jak IL-6 i TNFα, w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego, prowadząc w celu złagodzenia zapalenia płuc. Co ważniejsze, woda bogata w wodór nie wpływała na ogólne działanie przeciwnowotworowe gefitynibu zarówno in vitro, jak i in vivo, natomiast antagonizował utratę masy ciała wywołaną przez gefitynib i naftalen oraz zwiększał współczynnik przeżycia całkowitego, co sugeruje, że wodór jest obiecującym środkiem wspomagającym, który ma potencjał do zastosowania w praktyce klinicznej w celu poprawy jakości życia pacjentów chorych na raka ( 80 ).
Doksorubicyna, antybiotyk antracyklinowy, jest skutecznym środkiem przeciwnowotworowym w leczeniu różnych nowotworów, ale jej zastosowanie jest ograniczone w przypadku śmiertelnej kardiomiopatii rozstrzeniowej i hepatotoksyczności ( 81 , 82 ). Jeden na żywobadanie wykazało, że dootrzewnowe wstrzyknięcie soli fizjologicznej bogatej w wodór zmniejszyło śmiertelność i zaburzenia czynności serca spowodowane doksorubicyną. Leczenie to osłabiło także zmiany histopatologiczne w surowicy szczurów, takie jak poziomy peptydu natriuretycznego w mózgu (BNP), transaminazy asparaginianowej (AST), transaminazy alaninowej (ALT), albuminy i dialdehydu malonowego (MDA). Mechanicznie, sól fizjologiczna bogata w wodór znacząco obniżyła poziom ROS, a także cytokin zapalnych TNF-α, IL-1β i IL-6 w tkance serca i wątroby. Bogata w wodór sól fizjologiczna indukowała także mniejszą ekspresję apoptotycznego Bax, rozszczepionej kaspazy-3 i wyższą antyapoptotyczną Bcl-2, co skutkowało mniejszą apoptozą w obu tkankach ( 71). Badanie to sugeruje, że leczenie solą fizjologiczną bogatą w wodór wywierało działanie ochronne poprzez hamowanie szlaku zapalnego TNF-α/IL-6, zwiększenie ekspresji rozszczepionego C8 i stosunku Bcl-2/Bax oraz osłabienie apoptozy komórek zarówno w tkance serca, jak i wątroby. 71 ).
Woda bogata w wodór wykazała także działanie ochronne na nerki przed nefrotoksycznością wywołaną cisplatyną u szczurów. W badaniach obrazy rezonansu magnetycznego (MRI) z kontrastem zależne od poziomu utlenowania krwi (BOLD) uzyskane w różnych grupach leczonych wykazały, że poziomy kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi (BUN), dwa parametry związane z nefrotoksycznością, były znacząco wyższe u pacjentów leczonych cisplatyną. grupie niż osoby z grupy kontrolnej. Uzdatnianie wody bogatej w wodór mogło znacząco odwrócić skutki toksyczne i wykazało znacznie wyższy stopień relaksacji poprzecznej poprzez eliminację rodników tlenowych ( 83 , 84 ).
Inne badanie wykazało, że zarówno wdychanie gazowego wodoru (1% wodoru w powietrzu), jak i picie wody bogatej w wodór (0,8 mM wodoru w wodzie) może odwrócić śmiertelność i utratę masy ciała spowodowaną cisplatyną dzięki jej właściwościom przeciwutleniającym. Obie terapie poprawiły metamorfozę, czemu towarzyszyła zmniejszona apoptoza w nerkach i nefrotoksyczność oceniana na podstawie poziomów kreatyniny w surowicy i BUN. Co ważniejsze, wodór nie zaburzał przeciwnowotworowego działania cisplatyny przeciwko nowotworowym liniom komórkowym in vitro ani u myszy z nowotworem ( 85). Podobne wyniki zaobserwowano również w badaniu Meng i wsp., którzy wykazali, że sól fizjologiczna bogata w wodór może osłabiać uwalnianie hormonu folikulotropowego, podnosić poziom estrogenu, poprawiać rozwój pęcherzyków i zmniejszać uszkodzenie jajnika. kora indukowana przez cisplatynę. W badaniu leczenie cisplatyną indukowało wyższy poziom produktów utleniania, tłumiąc aktywność enzymów przeciwutleniających. Podanie soli fizjologicznej bogatej w wodór mogłoby odwrócić te toksyczne skutki poprzez redukcję MDA i przywrócenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i katalazy (CAT), dwóch ważnych enzymów przeciwutleniających. Co więcej, sól fizjologiczna bogata w wodór stymulowała szlak Nrf2 u szczurów z uszkodzeniem jajników ( 86 ).
Schemat mFOLFOX6, składający się z kwasu folinowego, 5-fluorouracylu i oksaliplatyny, jest stosowany jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu raka jelita grubego z przerzutami, ale powoduje także toksyczne działanie na wątrobę, co prowadzi do złej jakości życia pacjenta (87,88 ) .). W Chinach przeprowadzono badanie kliniczne oceniające ochronny wpływ wody bogatej w wodór na czynność wątroby pacjentów z rakiem jelita grubego (włączono 144 pacjentów, a 136 z nich uwzględniono w ostatecznej analizie) leczonych chemioterapią mFOLFOX6. Wyniki wykazały, że grupa placebo wykazywała szkodliwe skutki spowodowane chemioterapią mFOLFOX6, mierzone na podstawie podwyższonego poziomu ALT, AST i bilirubiny pośredniej (IBIL), podczas gdy grupa leczona skojarzoną wodą bogatą w wodór nie wykazywała różnic w funkcjonowaniu wątroby podczas leczenia. prawdopodobnie ze względu na jego działanie przeciwutleniające, co wskazuje, że jest to obiecujący środek ochronny łagodzący uszkodzenie wątroby związane z mFOLFOX6 ( 51 ).
Większość niekorzystnych skutków promieniowania jonizującego dla normalnych komórek jest wywoływana przez rodniki hydroksylowe. Połączenie radioterapii z pewnymi postaciami wodoru może być korzystne w łagodzeniu tych skutków ubocznych ( 89 ). Rzeczywiście, kilka badań wykazało, że wodór może chronić komórki i myszy przed promieniowaniem ( 48 , 90 ).
Jak przetestowano na szczurzym modelu uszkodzenia skóry ustalonym za pomocą wiązki elektronicznej 44 Gy, grupa leczona wodą bogatą w wodór wykazywała wyższą dźwignię aktywności SOD oraz niższą zawartość MDA i IL-6 w zranionych tkankach niż grupa kontrolna i woda destylowana. grupa wodna. Co więcej, woda bogata w wodór skracała czas gojenia i przyspieszała gojenie uszkodzeń skóry ( 48 ).
Toksyczność żołądkowo-jelitowa jest częstym skutkiem ubocznym radioterapii, który pogarsza jakość życia pacjentów chorych na raka ( 91) .). Jak wykazano w badaniu Xiao i wsp. na myszach, podawanie wodoru i wody przez zgłębnik doustny zwiększało przeżywalność i masę ciała myszy narażonych na całkowite napromienianie jamy brzusznej, czemu towarzyszyła poprawa czynności przewodu żołądkowo-jelitowego i integralności nabłonka jelita cienkiego. Dalsza analiza mikromacierzy ujawniła, że traktowanie wodorem i wodą zwiększyło ekspresję miR-1968-5p, co następnie zwiększyło ekspresję docelowego genu pierwotnej odpowiedzi na różnicowanie szpiku 88 (MyD88, mediator w immunopatologii i dynamice mikroflory jelitowej niektórych chorób jelit obejmujących toll- podobne receptory 9) ekspresja w jelicie cienkim po całkowitym napromienianiu jamy brzusznej ( 92 ).
Inne badanie przeprowadzone z udziałem pacjentów klinicznych ze złośliwymi nowotworami wątroby wykazało, że spożywanie wody bogatej w wodór przez 6 tygodni zmniejsza poziom reaktywnego metabolitu tlenu, wodoronadtlenku, i utrzymuje biologiczną aktywność przeciwutleniającą we krwi. Co ważne, wyniki jakości życia podczas radioterapii uległy znacznej poprawie w grupie stosującej wodę bogatą w wodór w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Obie grupy wykazywały podobną reakcję nowotworu na radioterapię, co wskazuje, że spożywanie wody bogatej w wodór zmniejsza stres oksydacyjny wywołany promieniowaniem, a jednocześnie nie pogarsza przeciwnowotworowego działania radioterapii ( 93 ) .
Wodór działa synergistycznie z terapią termiczną
Niedawno jedno z badań wykazało, że wodór może wzmacniać efekt terapii fototermicznej. Zhao i in. zaprojektował uwodornione nanokryształy Pd (nazwane PdH 0,2 ) jako wielofunkcyjny nośnik wodoru umożliwiający dostarczanie ukierunkowane na nowotwór (dzięki nanokryształowi Pd o wielkości 30 nm sześciennej) i kontrolowane uwalnianie bioredukcyjnego wodoru (dzięki wodorowi włączonemu do sieci Pd ). Jak wykazano w tym badaniu, uwalnianie wodoru można regulować mocą i czasem trwania napromieniowania bliską podczerwienią (NIR). Leczenie PdH 0,2nanokryształy plus napromieniowanie NIR prowadzą do wyższej początkowej utraty ROS w komórkach nowotworowych, a późniejsze odbicie ROS było również znacznie większe niż w normalnych komórkach, co skutkowało większą apoptozą i poważnym zahamowaniem metabolizmu mitochondriów w komórkach nowotworowych, ale nie w komórkach normalnych. Połączenie nanokryształów PdH 0,2 z napromienianiem NIR znacząco zwiększyło skuteczność przeciwnowotworową terapii cieplnej, osiągając synergiczny efekt przeciwnowotworowy. Ocena bezpieczeństwa in vivo wykazała, że wstrzyknięcie dawki 10 mg kg -1 nanokryształów PdH 0,2 nie spowodowało śmierci, nie spowodowało zmian w kilku wskaźnikach krwi ani nie zaburzyło funkcji wątroby i nerek. W mysim modelu nowotworu piersi 4T1 i modelu czerniaka B16-F10, połączone PdHNanokryształy 0,2 i terapia napromieniowaniem NIR wykazały synergiczne działanie przeciwnowotworowe, prowadzące do niezwykłego hamowania nowotworu w porównaniu z terapią termiczną. Tymczasem w grupie otrzymującej kombinację nie wykazano widocznych uszkodzeń serca, wątroby, śledziony, płuc i nerek, co wskazuje na odpowiednie bezpieczeństwo i zgodność tkanek ( 52 ).
Wodór hamuje powstawanie nowotworów
Li i in. donoszą, że spożycie wody bogatej w wodór łagodzi uszkodzenie nerek spowodowane nitrylotrioctanem żelaza (Fe-NTA) u szczurów, o czym świadczy obniżony poziom kreatyniny i BUN w surowicy. Woda bogata w wodór tłumiła stres oksydacyjny wywołany Fe-NTA poprzez obniżenie peroksydacji lipidów, ONOO −oraz hamowanie aktywności oksydazy NADPH i oksydazy ksantynowej, a także zwiększenie aktywności katalazy antyoksydacyjnej i przywrócenie funkcji mitochondriów w nerkach. W konsekwencji indukowane Fe-NTA cytokiny zapalne, takie jak NF-κB, IL-6 i białko chemoatraktantu monocytów-1 zostały znacząco złagodzone przez leczenie wodorem. Co ważniejsze, spożycie wody bogatej w wodór hamowało ekspresję kilku białek związanych z nowotworem, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), fosforylacji przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) oraz antygenu jądrowego komórek proliferujących (PCNA) u szczurów, co skutkowało mniejsza częstość występowania raka nerkowokomórkowego i zahamowanie wzrostu nowotworu. Praca ta sugeruje, że woda bogata w wodór jest obiecującym sposobem łagodzenia uszkodzenia nerek wywołanego Fe-NTA i tłumienia wczesnych epizodów nowotworowych.66 ).
Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), spowodowane stresem oksydacyjnym wywołanym różnymi bodźcami, jest jedną z przyczyn powodujących hepatokarcynogenezę ( 94 , 95 ). W modelu mysim podanie wody bogatej w wodór obniżyło poziom cholesterolu w wątrobie, ekspresję receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARα) i zwiększyło działanie przeciwutleniające w wątrobie w porównaniu z grupą kontrolną i grupą leczoną pioglitazonem (96) .). Woda bogata w wodór wykazywała silne działanie hamujące cytokiny zapalne TNF-α i IL-6, stres oksydacyjny i biomarker apoptozy. Jak pokazano w modelu hepatokarcynogenezy związanym z NASH, w grupie leczonej wodą bogatą w wodór częstość występowania nowotworów była niższa, a objętości guzów mniejsze niż w grupie kontrolnej i leczonej pioglitazonem. Powyższe odkrycia wskazują, że woda bogata w wodór ma potencjał w ochronie wątroby i leczeniu raka wątroby ( 96 ).
Wodór hamuje rozwój nowotworu
Wodór działa nie tylko jako terapia uzupełniająca, ale może również hamować wzrost nowotworu i komórek nowotworowych.
Jak wykazano w badaniu Wanga i wsp., na komórkach raka płuc A549 i H1975, wodór hamował proliferację, migrację i inwazję komórek oraz indukował niezwykłą apoptozę, jak testowano za pomocą CCK-8, gojenie się ran, testy transwell i cytometrii przepływowej. Gazowy wodór zatrzymał cykl komórkowy na etapie G2/M w obu liniach komórkowych poprzez hamowanie ekspresji kilku białek regulujących cykl komórkowy, w tym cykliny D1, CDK4 i CDK6. Chromosomy 3 (SMC3), kompleks niezbędny do spójności chromosomów podczas cyklu komórkowego ( 97 ), został stłumiony przez wodór w wyniku efektu ubikwitynacji. Co ważne, na żywobadanie wykazało, że leczenie gazowym wodorem znacznie zahamowało wzrost guza, a także ekspresję Ki-67, VEGF i SMC3. Dane te sugerują, że wodór może służyć jako nowa metoda leczenia raka płuc ( 98 ).
Ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne zastosowanie wodoru gazowego w szpitalach, placówkach medycznych i laboratoriach zostało ściśle ograniczone. Li i in. zaprojektowali zestaloną krzemionkę zamykającą wodór (krzemionkę H2 ) , która może stabilnie uwalniać wodór cząsteczkowy do pożywki do hodowli komórkowej. H2 – krzemionka może w zależności od stężenia hamować żywotność komórek ludzkiego raka płaskonabłonkowego przełyku (KYSE-70), podczas gdy wymaga wyższej dawki, aby stłumić normalne ludzkie komórki nabłonka przełyku (HEEpiC), co wskazuje na jej selektywny profil. Efekt ten został dodatkowo potwierdzony testem apoptozy i migracji komórek w tych dwóch liniach komórkowych. Badanie mechaniczne ujawniło, że krzemionka H 2 wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez indukcję H 2 O 2akumulację, zatrzymanie cyklu komórkowego i indukcję apoptozy za pośrednictwem mitochondrialnych szlaków apoptotycznych ( 72 ).
Niedawno odkryto, że wodór hamuje nowotworowe komórki macierzyste (CSC). Gazowy wodór zmniejszał tworzenie kolonii i tworzenie sfer ludzkich linii komórkowych raka jajnika Hs38.T i komórek PA-1 poprzez hamowanie markera proliferacji Ki67, markerów komórek macierzystych CD34 i angiogenezy. Traktowanie wodorem znacząco hamowało proliferację, inwazję i migrację zarówno komórek Hs38.T, jak i PA-1. Co ważniejsze, wdychanie gazowego wodoru znacząco hamowało objętość guza, jak pokazano na modelu nagich myszy BALB/c z ksenoprzeszczepem Hs38.T ( 99 ).
Inne niedawne badanie również potwierdziło wpływ gazowego wodoru na hamowanie glejaka wielopostaciowego (GBM), najczęstszego złośliwego guza mózgu. Badanie in vitro wykazało, że gazowy wodór hamuje kilka markerów związanych z łodygą, powodując zahamowanie tworzenia kulek, migracji komórek, inwazji i tworzenia kolonii komórek glejaka. Wdychanie gazowego wodoru (67%) przez 1 godzinę, 2 razy dziennie, spowodowało znaczne zahamowanie wzrostu GBM i poprawę przeżywalności w szczurzym modelu ortotopowego glejaka, co sugeruje, że wodór może być obiecującym środkiem w leczeniu GBM ( 100 ).
Dyskusja
Wodór uznano za gaz medyczny mający potencjał w leczeniu chorób układu krążenia, chorób zapalnych, zaburzeń neurodegeneracyjnych i raka ( 17 , 60 ). Jako zmiatacz rodników hydroksylowych i nadazotynów oraz ze względu na swoje działanie przeciwzapalne, wodór może zapobiegać/łagodzić niekorzystne skutki chemioterapii i radioterapii, bez uszczerbku dla ich potencjału przeciwnowotworowego (jak podsumowano w Tabeli 1 i Rycinie 1 ) . . Wodór gazowy może także działać samodzielnie lub synergistycznie z innymi terapiami, hamując wzrost guza poprzez indukcję apoptozy, hamowanie czynników związanych z CSC i cyklem komórkowym itp. (podsumowano w Tabeli 1 ) .
Tabela 1
TABELA 1 . Podsumowanie różnych preparatów, zastosowań i mechanizmów H 2 w leczeniu nowotworów.
Rysunek 1
RYSUNEK 1 . Wodór w leczeniu nowotworów.
Co ważniejsze, w większości badań wodór gazowy wykazał profil bezpieczeństwa i pewną selektywność w stosunku do komórek nowotworowych w porównaniu z komórkami normalnymi, co ma kluczowe znaczenie w badaniach klinicznych. Obecnie w Chinach prowadzone jest jedno badanie kliniczne (NCT03818347) mające na celu zbadanie zastosowania wodoru w rehabilitacji nowotworowej.
Jak dotąd dostępnych i wygodnych okazało się kilka metod podawania, w tym inhalacja, picie wody rozpuszczonej w wodorze, wstrzyknięcie nasyconej wodorem soli fizjologicznej i kąpiel wodorowa ( 101 ). Woda bogata w wodór jest nietoksyczna, niedroga, łatwa w podawaniu i może łatwo dyfundować do tkanek i komórek ( 102 ), przekraczać barierę krew-mózg ( 103 ), co sugeruje jej potencjał w leczeniu guza mózgu. Potrzebne będą dalsze urządzenia przenośne, które są dobrze zaprojektowane i wystarczająco bezpieczne.
Jednakże w odniesieniu do jego właściwości leczniczych, takich jak dawkowanie i sposób podawania, możliwe działania niepożądane i stosowanie w określonych populacjach, dostępnych jest mniej informacji. Jego mechanizm, cel i wskazania również nie są jasne, uzasadnione są dalsze badania.
SL, XW, JZ i KP: konceptualizacja. SL, RL, XS, XL, XZ, JZ i KP: pisanie. SL, RL i XS: rewizja.
Finansowanie
Prace te były częściowo finansowane z grantów Fundacji Nauk Przyrodniczych prowincji Guangdong (2018A030313987) i Biura Tradycyjnej Medycyny Chińskiej prowincji Guangdong (20164015 i 20183009) oraz Projektu Planowania Nauki i Technologii prowincji Guangdong (2016ZC0059).
Oświadczenie o konflikcie interesów
Autorzy oświadczają, że badanie przeprowadzono w warunkach braku powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby stanowić potencjalny konflikt interesów.
Podziękowanie
Dziękujemy pannie Rymie Iftikhar, Dhiviyi Samuelowi, Mahnoorowi Shamsi (Uniwersytet St. John’s) i panu Muazowi Sadei za redakcję i korektę rękopisu.
Bibliografia
1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. Paradoks normobarycznego tlenu: nowy sposób podawania tlenu jako uzupełnienie leczenia raka? Hipotezy medyczne . (2011) 76: 467–70. doi: 10.1016/j.mehy.2010.11.022
2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. Donory NO i HNO, nitrony i nitroksydy: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Med Res ks . (2018) 38:1159–87. doi: 10.1002/med.21461
5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y i in. Endogenny dwutlenek siarki hamuje zwapnienie naczyń w powiązaniu ze szlakiem sygnałowym TGF-beta/Smad. Int J Mol Sci . (2016) 17:266. doi: 10.3390/ijms17030266
6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J i in. Rola dwutlenku siarki w regulacji apoptozy kardiomiocytów związanej z mitochondriami u szczurów z uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym izopropylarterenolem. Int J Mol Sci . (2013) 14:10465–82. doi: 10.3390/ijms140510465
7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Przesłuch między brasinosteroidami a etylenem podczas wzrostu roślin i w warunkach stresu abiotycznego. Int J Mol Sci . (2018) 19:3283. doi: 10.3390/ijms19103283
8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB i in. Etylen, wczesny marker ogólnoustrojowego zapalenia u ludzi. Rep . Naukowy (2017) 7:6889. doi: 10.1038/s41598-017-05930-9
9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH i in. Gazowe cząsteczki sygnalizacyjne i ich zastosowanie w leczeniu opornych nowotworów: od niewidzialnego do widzialnego. Future Med Chem . (2019) 11: 323–6. doi: 10.4155/fmc-2018-0403
10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Terapia przeciwnowotworowa oparta na dawcach tlenku azotu: postępy i perspektywy. J Med Chem . (2017) 60:7617–35. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01672
11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y i in. Przeciwnowotworowe działanie egzogennego siarkowodoru w komórkach A549/DDP opornych na cisplatynę. Przedstawiciel Oncola . (2018) 39:2969–77. doi: 10.3892/lub.2018.6362
12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q i in. Fotokatalizacja CO2 do CO w celu usprawnienia terapii nowotworów. Adw Mater . (2017) 29:1703822. doi: 10.1002/adma.201703822
13. Chen J., Luo H., Liu Y., Zhang W., Li H., Luo T. i in. Wytwarzana samodzielnie nanoplatforma tlenowa do łagodzenia niedotlenienia i przełamywania odporności na sonodynamiczne leczenie raka trzustki. Acs Nano . (2017) 11:12849–62. doi: 10.1021/acsnano.7b08225
15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK i in. Przegląd syntezy, metabolizmu i pomiaru siarkowodoru: czy modulacja siarkowodoru jest nowym lekiem na raka? Sygnał redoks przeciwutleniacza . (2018) 31: 1–38. doi: 10.1089/ars.2017.7058
18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Wodór: od medycyny klinicznej do powstającej cząsteczki ergogenicznej dla sportowców. Can J Physiol Pharmacol . (2019) 10: 1–11. doi: 10.1139/cjpp-2019-0067
20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H i in. Zwiększenie stężenia wodoru w wydychanym powietrzu korelowano ze zwężeniem głównego przewodu trzustkowego. J Rozdzielczość oddechu . (2018) 12:36004. doi: 10.1088/1752-7163/aaaf77
23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Ocena stężenia wodoru w tkance szczura za pomocą hermetycznej rurki po podaniu wodoru różnymi drogami. Rep . Naukowy (2014) 4:5485. doi: 10.1038/srep05485
24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Dystrybucja wodoru w narządach po inhalacji: monitorowanie w czasie rzeczywistym stężenia wodoru w tkankach szczura. Rep . Naukowy (2019) 9:1255. doi: 10.1038/s41598-018-38180-4
26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K i in. Wodór działa jako terapeutyczny przeciwutleniacz, selektywnie redukując cytotoksyczne rodniki tlenowe. Nat Med . (2007) 13: 688–94. doi: 10,1038/nm1577
28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. Wdychanie gazowego wodoru podnosi poziom 8-hydroksy-2′-deoksyguaniny w moczu w chorobie Parkinsona. Med Gas Res . (2018) 8: 144–9. doi: 10.4103/2045-9912.248264
29. Meng J., Yu P., Jiang H., Yuan T., Liu N., Tong J. i in. Wodór cząsteczkowy spowalnia postęp reumatoidalnego zapalenia stawów poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego. Am J Transl Res . (2016) 8: 4472–7.
30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q i in. Bogata w wodór sól fizjologiczna łagodziła wczesne uszkodzenie mózgu wywołane krwotokiem podpajęczynówkowym u szczurów poprzez tłumienie odpowiedzi zapalnej: możliwe zaangażowanie szlaku NF-kappaB i inflamasomu NLRP3. Mol Neurobiol . (2016) 53: 3462–76. doi: 10.1007/s12035-015-9242-y
31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W i in. Wodór gazowy osłabia uszkodzenie reperfuzyjne niedokrwienia mięśnia sercowego niezależnie od kondycjonowania końcowego u szczurów poprzez osłabienie autofagii wywołanej stresem siateczki śródplazmatycznej. Cell Physiol Biochem . (2017) 43: 1503–4. doi: 10.1159/000481974
32. Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Hamowanie niedokrwiennego uszkodzenia reperfuzyjnego wątroby przy użyciu soli fizjologicznej narażonej na wyładowania elektronowe w modelu szczurzym. Medycyna komórkowa . (2013) 5: 83–7. doi: 10,3727/215517913X666486
33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J i in. Ochronne działanie soli fizjologicznej bogatej w wodór przed zaburzeniami erekcji w modelu szczura z cukrzycą indukowanego streptozotocyną. J.Urol . (2013) 190:350–6. doi: 10.1016/j.juro.2012.12.001
34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z i in. Podskórne wstrzyknięcie gazowego wodoru to nowa, skuteczna metoda leczenia cukrzycy typu 2. J. Badanie cukrzycy . (2018) 9: 83–90. doi: 10.1111/jdi.12674
35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J i in. Wykonalność i bezpieczeństwo inhalacji gazowego wodoru w leczeniu zespołu po zatrzymaniu krążenia – pierwsze badanie pilotażowe na ludziach. Okólnik J. (2016) 80:1870–3. doi: 10.1253/około.CJ-16-0127
36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Wodór molekularny: profilaktyczny i terapeutyczny gaz medyczny na różne choroby. Oncotarget . (2017) 8:102653–73. doi: 10.18632/oncotarget.21130
39. Nita M, Grzybowski A. Rola reaktywnych form tlenu i stresu oksydacyjnego w patomechanizmie chorób oczu związanych z wiekiem oraz innych patologii przedniego i tylnego odcinka oka u dorosłych. Oxid Med Cell Longev . (2016) 2016:3164734. doi: 10.1155/2016/3164734
42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L i in. Modulowanie ROS w celu przezwyciężenia oporności wielolekowej w raku. Aktualizacja oporności na leki . (2018) 41: 1–25. doi: 10.1016/j.drup.2018.11.001
43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W i in. Sygnalizacja ROS pod wpływem stresu metabolicznego: rozmowa między szlakiem AMPK i AKT. Mol Rak . (2017) 16:79. doi: 10.1186/s12943-017-0648-1
44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y i in. Disulfiram atakuje linie komórek złośliwych układu limfatycznego poprzez aktywację ROS-JNK, a także hamowanie szlaku Nrf2 i NF-kB. J Transl Med . (2014) 12:163. doi: 10.1186/1479-5876-12-163
46. Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Gazowy wodór łagodzi toksyczność tlenu poprzez zmniejszenie poziomu rodników hydroksylowych w komórkach PC12. PLOS JEDEN . (2017) 12:e173645. doi: 10.1371/journal.pone.0173645
47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G i in. Wodór łagodzi uszkodzenie jelit spowodowane ciężką sepsą u myszy poprzez zwiększenie ekspresji oksygenazy hemowej-1. Szok . (2015) 44:90–8. doi: 10.1097/SHK.0000000000000382
48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W i in. Lecznicze działanie wody bogatej w wodór na ostre uszkodzenia skóry wywołane promieniowaniem u szczurów. J Radiat Res . (2019) 60:17–22. doi: 10.1093/jrr/rry074
49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H i in. Wstępne podanie wody bogatej w wodór chroni przed posocznicą wywołaną lipopolisacharydami i łagodzi uszkodzenie wątroby. Szok . (2017) 48:85–93. doi: 10.1097/SHK.0000000000000810
50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y i in. Ochronne działanie gazowego wodoru na ostre uszkodzenie płuc wywołane sepsą poprzez regulację funkcji i dynamiki mitochondriów. Int Immunopharmacol . (2018) 65: 366–72. doi: 10.1016/j.intimp.2018.10.012
51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Ochronny wpływ wody bogatej w wodór na czynność wątroby u pacjentów z rakiem jelita grubego leczonych chemioterapią mFOLFOX6. Mol Clin Oncol . (2017) 7: 891–6. doi: 10.3892/mco.2017.1409
52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J i in. Lokalne wytwarzanie wodoru dla ulepszonej terapii fototermicznej. Nat Commun . (2018) 9:4241. doi: 10.1038/s41467-018-06630-2
54. Dermond O, Ruegg C. Hamowanie angiogenezy nowotworu przez niesteroidowe leki przeciwzapalne: nowe mechanizmy i perspektywy terapeutyczne. Aktualizacja oporności na leki . (2001) 4: 314–21. doi: 10.1054/drup.2001.0219
55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Regulacja splicingu cytokin i chemokin prozapalnych: na styku układu neuroendokrynnego i odpornościowego. Biomolekuły . (2015) 5:2073–100. doi: 10.3390/biom5032073
58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Białka zapalne pochodzące z osocza przewidują raka płaskonabłonkowego jamy ustnej. Przedni Onkol . (2018) 8:585. doi: 10.3389/fonc.2018.00585
60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Wpływ wodoru na polaryzację makrofagów i mikrogleju w modelu udaru. Med Gas Res . (2018) 8: 154–9. doi: 10.4103/2045-9912.248266
61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. Wdychanie gazowego wodoru łagodzi stany zapalne dróg oddechowych i stres oksydacyjny u myszy z astmą alergiczną. Praktyka leczenia astmy . (2018) 4:3. doi: 10.1186/s40733-018-0040-y
62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM i in. Zaburzenie bariery krew-mózg za pośrednictwem cytokin jako kanał neurotoksyczności i dysfunkcji poznawczych związanych z rakiem / chemioterapią. Int J. Rak . (2016) 139:2635–45. doi: 10.1002/ijc.30252
63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT i in. Związek cytokin prozapalnych i zaburzeń poznawczych związanych z chemioterapią u pacjentów z rakiem piersi: wieloośrodkowe, prospektywne badanie kohortowe. Anna Onkol . (2015) 26:1446–51. doi: 10.1093/annonc/mdv206
64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. Zapalenie nasilone chemioterapią może prowadzić do niepowodzenia terapii i powstania przerzutów. Onco celuje tam . (2014) 7: 1015–23. doi: 10.2147/OTT.S60114
65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Zapalenie i rak trzustki: skupienie się na metabolizmie, cytokinach i odporności. Int J Mol Sci . (2019) 20:E676. doi: 10.3390/ijms20030676
66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Spożycie wody bogatej w wodór chroni przed nefrotoksycznością wywołaną nitrylotrioctanem żelaza i wczesnymi zdarzeniami promującymi nowotwór u szczurów. Żywność Chem Toxicol . (2013) 61: 248–54. doi: 10.1016/j.fct.2013.10.004
69. Qiao L., Wong BC. Celowanie w apoptozę jako podejście do terapii raka przewodu pokarmowego. Aktualizacja oporności na leki . (2009) 12:55–64. doi: 10.1016/j.drup.2009.02.002
70. Kumar S. Kaspaza 2 w apoptozie, odpowiedź na uszkodzenie DNA i supresja nowotworu: koniec z zagadką? Nat Rev Rak . (2009) 9: 897–903. doi: 10.1038/nrc2745
71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Bogata w wodór sól fizjologiczna łagodzi uszkodzenie serca i wątroby w szczurzym modelu z doksorubicyną poprzez hamowanie stanu zapalnego i apoptozy. Mediatory Zapalenie . (2016) 2016:1320365. doi: 10.1155/2016/1320365
72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Wpływ krzemionki zamykającej wodór na migrację i apoptozę w ludzkich komórkach przełyku in vitro . Med Gas Res . (2017) 7: 76–85. doi: 10.4103/2045-9912.208510
73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT i in. Chińskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (CSCO): wytyczne kliniczne dotyczące diagnostyki i leczenia raka żołądka. Komunia Rakowa. (2019) 39:10. doi: 10.1186/s40880-019-0349-9
74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Nowatorskie terapie w połączeniu z radioterapią w celu poprawy leczenia raka: uzasadnienie, mechanizmy działania i perspektywa kliniczna. Aktualizacja oporności na leki . (2010) 13:29–43. doi: 10.1016/j.drup.2010.01.002
75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Jakość życia związana ze stanem zdrowia po leczeniu złośliwych nowotworów kości: badanie uzupełniające w Chinach. Azjatycki Pac J Rak Poprzedni . (2012) 13: 3099–102. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.7.3099
76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predyktory zmęczenia u pacjentów chorych na raka: badanie podłużne. Wsparcie Opieki nad Rakiem . (2019) 120:425–32. doi: 10.1007/s00520-019-4660-4
78. Schumacker PT. Reaktywne formy tlenu w komórkach nowotworowych: żyj od miecza, giń od miecza. Komórka Rakowa . (2006) 10: 175–6. doi: 10.1016/j.ccr.2006.08.015
79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y i in. Ciężkie ostre śródmiąższowe zapalenie płuc i gefitynib. Lancet . (2003) 361: 137–9. doi: 10.1016/S0140-6736(03)12190-3
80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J i in. Wodór cząsteczkowy łagodzi wywołane przez gefitynib zaostrzenie ostrego uszkodzenia płuc wywołanego naftalenem poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Inwestycja laboratoryjna . (2019) 99: 793–806. doi: 10.1038/s41374-019-0187-z
81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J i in. Podwójnie ukierunkowany i wrażliwy na pH kompleks proleku-mikropęcherzyków doksorubicyny z ultradźwiękami do leczenia nowotworów. Teranostyka . (2017) 7: 452–65. doi: 10.7150/thno.16677
82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF i in. Czy skojarzone podawanie doksorubicyny i glutationu jest rozsądną propozycją? Acta Pharmacol Sin . (2019) 40: 699–709. doi: 10.1038/s41401-018-0158-8
83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Badanie ochronnego działania wody bogatej w wodór przed nefrotoksycznością wywołaną cisplatyną u szczurów przy użyciu obrazowania metodą rezonansu magnetycznego zależnego od poziomu utlenowania krwi. Jpn J Radiol . (2011) 29: 503–12. doi: 10.1007/s11604-011-0588-4
84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Eksperymentalna weryfikacja ochronnego działania wody bogatej w wodór przed nefrotoksycznością wywołaną cisplatyną u szczurów przy użyciu dynamicznej tomografii komputerowej ze wzmocnionym kontrastem. br. J. Radiol . (2010) 83: 509–14. doi: 10.1259/bjr/25604811
85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Wodór cząsteczkowy łagodzi nefrotoksyczność wywołaną przez lek przeciwnowotworowy cisplatynę bez uszczerbku dla działania przeciwnowotworowego u myszy. Cancer Chemother Pharmacol . (2009) 64: 753–61. doi: 10.1007/s00280-008-0924-2
87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S i in. Konsolidacja chemioterapii mFOLFOX6 po chemioradioterapii poprawia przeżycie chorych na miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy: ostateczne wyniki wieloośrodkowego badania II fazy. Dis okrężnicy i odbytnicy . (2018) 61: 1146–55. doi: 10.1097/DCR.0000000000001207
88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M i in. Badanie II fazy dotyczące 5-fluorouracylu/L-leukoworyny/oksaliplatyny. (mFOLFOX6) u japońskich pacjentów z przerzutowym lub nieoperacyjnym gruczolakorakiem jelita cienkiego. Int J Clin Oncol . (2017) 22:905–12. doi: 10.1007/s10147-017-1138-6
89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, Cui J, Li B i in. Możliwa strategia zapobiegania popromiennemu zapaleniu płuc: połączenie radioterapii z inhalacją aerozolu roztworu bogatego w wodór. Med Sci Monit . (2011) 17:Y1–4. doi: 10.12659/MSM.881698
92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY i in. Woda wodorowa łagodzi toksyczność żołądkowo-jelitową wywołaną promieniowaniem poprzez wpływ MyD88 na mikroflorę jelitową. Exp Mol Med . (2018) 50:e433. doi: 10.1038/emm.2017.246
93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y i in. Wpływ picia wody bogatej w wodór na jakość życia pacjentów leczonych radioterapią z powodu nowotworów wątroby. Med Gas Res . (2011) 1:11. doi: 10.1186/2045-9912-1-11
94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM i in. Hiperlipidemia i niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby predysponują do rozwoju raka wątrobowokomórkowego bez marskości wątroby. J Clin Gastroenterol . (2019) 53: 309–13. doi: 10.1097/MCG.0000000000001062
95. Ma C, Zhang Q, Greten TF. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby sprzyja rakowi wątrobowokomórkowemu poprzez bezpośredni i pośredni wpływ na hepatocyty. Feb J. (2018) 285:752–62. doi: 10.1111/luty 14209
96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T i in. Woda bogata w wodór zapobiega postępowi niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby i towarzyszącej mu hepatokarcynogenezie u myszy. Hepatologia . (2012) 56: 912–21. doi: 10.1002/hep.25782
97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG i in. Ilościowe loci cech na chromosomach 3 i 17 wpływają na fenotypy zespołu metabolicznego. Proc Natl Acad Sci USA . (2000) 97:14478–83. doi: 10.1073/pnas.97.26.14478
98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Wodór hamuje postęp raka płuc poprzez celowanie w SMC3. Biomed Farmakolog . (2018) 104:788–97. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.055
99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P i in. Potencjał terapeutyczny wodoru molekularnego w raku jajnika. Transl Rak Res . (2018) 7: 988–95. doi: 10.21037/tcr.2018.07.09
100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX i in. Wodór cząsteczkowy hamuje wzrost glejaka wielopostaciowego poprzez indukcję różnicowania komórek macierzystych glejaka. Res. Komórki Macierzyste Tam . (2019) 10:145. doi: 10.1186/s13287-019-1241-x
101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH i in. Przegląd wodoru jako nowej terapii medycznej. Hepatogastroenterologia . (2012) 59: 1026–32. doi: 10,5754/hge11883
102. Ohta S. Najnowsze postępy w kierunku medycyny wodorowej: potencjał wodoru cząsteczkowego do zastosowań profilaktycznych i terapeutycznych. Curr Pharm Des . (2011) 17: 2241–52. doi: 10.2174/138161211797052664
103. Dixon BJ, Tang J., Zhang JH. Ewolucja wodoru cząsteczkowego: godna uwagi potencjalna terapia o znaczeniu klinicznym. Med Gas Res . (2013) 3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10
Sai Li1 † 
Rongrong Liao 2 † 
TABELA 1 . Podsumowanie różnych preparatów, zastosowań i mechanizmów H 2 w leczeniu nowotworów.
RYSUNEK 1 . Wodór w leczeniu nowotworów.
